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成果名称：脑肠轴调控肠道油脂吸收
发表期刊：《自然》（Nature）[Nature，IF（2023）：50.5]
通讯作者：王卫庆、王计秋
第一作者：吕茜茜、薛文志、刘瑞欣、马勤耘、Vikram Babu Kasaragod、孙珊
主要作者单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院/国家代谢性疾病临床医学研究中心（上海）
该研究首次发现了一个控制肠道脂肪吸收的“脑肠轴”，揭示了迷走神经运动背核（DMV）在空肠油脂吸收中的关键作用，并证实葛根素通过结合γ-氨基丁酸A型受体的α1亚基，可抑制DMV神经元，使小肠绒毛长度变短，减少了肠道对油脂的吸收，从而实现体重减轻。该研究发现了一种以往未知的“中枢调控肠道营养吸收”的生理现象，并鉴定出关键靶点及干预药物，为减肥药物开发提供了新思路。
生理学教科书普遍认为，吃进去的油脂大多在小肠里被吸收，且肠道油脂的吸收主要受肠道吸收表面积、膜两侧浓度差等因素的影响，是器官自主的过程，此前尚未有确凿证据表明肠道油脂吸收受到中枢神经系统的调控。
而王卫庆教授、王计秋研究员团队发现，肠道油脂吸收受到大脑的直接调控。当这条“脑肠轴”通道受到抑制时，小肠上皮细胞的微绒毛变短，导致吸收表面积缩小，随之油脂吸收减少、未被吸收的油脂从粪便中排出增加。
此外，研究团队还筛选到中药单体葛根素（源于中药葛根）可抑制此“脑肠轴”的一群特定神经元，实现排油减肥。也就是说，大脑可以通过一种“脑肠轴”的神经通道，直接调控小肠对油脂的吸收。
研究显示：当大脑中的迷走神经运动背核（DMV）的特定神经元被抑制后，小鼠的肠道油脂吸收能力显著下降，而未被吸收的油脂则通过粪便排出。简而言之，就是大脑通过这条“脑肠轴”，减少了肠道吸收油脂的能力。
经过大量化合物筛选，研究人员惊喜地发现，一种源自中药葛根的成分——葛根素，可显著降低Phox2bDMV神经元的电生理动作电位频率，抑制神经元的电活动。也就是说，葛根素就像一个“指挥官”，通过调控大脑来减少油脂吸收，让小鼠在摄入高脂饮食的情况下也能保持“苗条”。
葛根素到底是如何起作用的呢？原来，葛根素通过与大脑中的γ-氨基丁酸（GABA）A型受体（GABAAR）结合，来抑制DMV神经元的活动。当GABAAR被激活时，神经元的电活动会减弱，从而减少油脂的吸收。
研究团队还与国内外结构生物学团队合作，获得了葛根素与GABAAR互作复合物的2.4 Å超高分辨率的结构图像，解析了葛根素与GABAAR结合的关键位点，精确观察到葛根素对受体通道孔径的效应，结合电生理结果共同揭示葛根素抑制DMV神经元的机制。
研究还发现，当大脑中的DMV神经元受到抑制时，小肠的微绒毛的长度也会发生变化。微绒毛变短，吸收表面积减少，导致肠道吸收油脂的能力大幅降低。
综上所述，该研究通过操纵DMV神经元的活性发现其在空肠油脂吸收调节中的作用，还发现葛根素通过抑制GABAAR的α1亚基（GABRA1GABA1）阳性的DMV神经元来促进脂肪排泄和体重减轻。这些发现首次证明了一个以前未知的控制肠道脂肪吸收的“脑肠轴”，并确定了一种适用的药物——葛根素。
二级教授，主任医师，博士生导师
上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科主任
国家代谢性疾病临床医学研究中心主任
国家卫健委内分泌代谢病重点实验室主任
兼任中华医学会内分泌学分会候任主任委员、中国医师协会内分泌代谢科医师分会副会长、上海市医学会内分泌学分会前任主任委员、《Journal of Diabetes》与《中华内分泌代谢杂志》杂志副主编
从事内分泌代谢病临床与科研工作30余年，在内分泌肿瘤与代谢性疾病诊治研究领域成果丰硕，发表JAMA，Science，Nature Medicine等研究论文500余篇
获国家科技进步奖二等奖4项，上海市技术发明一等奖、上海市科技进步奖一等奖、上海市医学科技一等奖等5项
获“吴阶平-保罗·杨森医学奖”、第十五届谈家桢生命科学奖、国之名医卓越建树奖、上海市科技精英、上海市领军人才、上海市优秀学科带头人、上海市“十佳”医生等荣誉称号
历经六十年、在五代学科带头人的带领下，“瑞金内分泌”已成为品质的象征，书写了瑞金医院乃至中国内分泌代谢学科的许多个第一和首创，荣获上海市质量奖金奖、中国质量奖提名奖，连续14年居复旦版中国医院专科声誉排行榜（内分泌）首位。瑞金内分泌医、教、研齐头并进，编写了医疗行业第一部质量管理著作，创刊两本内分泌行业重要期刊，在《自然》《科学》《新英格兰医学杂志》等国际顶尖学术期刊发表sci论文700余篇，4次获得国家科学技术进步奖二等奖，5次获得上海市科技进步奖一等奖。
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