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导读
新型口服选择性磷酸二酯酶4B（PDE4B）抑制剂nerandomilast治疗间质性肺疾病（ILD）的两项III期研究（FIBRONEER-IPF和FIBRONEER-ILD）于近期重磅发表于顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM），结果均显示nerandomilast治疗52周后患者的用力肺活量（FVC）较基线下降的绝对值显著低于安慰剂组，且可能降低死亡风险1,2。
然而，在ILD治疗领域，药物安全性和耐受性始终是临床考量的核心挑战——现有抗纤维化治疗方案在平均465天随访中，超40%患者会中断治疗3。在此背景下，nerandomilast能否突破现有抗纤维化治疗的耐受性瓶颈？本期，我们特邀四川省人民医院高凌云教授，基于ILD治疗安全性格局，深度剖析该药物的安全性特征，以期为临床用药选择提供参考！
ILD治疗困境：抗纤维化治疗的疗效-安全性平衡术
特发性肺纤维化（IPF）是一种典型的进展性纤维化性ILD，而进展性肺纤维化（PPF）则是指除IPF之外的其他ILD患者出现的进展性肺纤维化的情况4。
IPF及PPF的疾病特征是肺功能逐渐下降，呼吸道症状恶化，最终因呼吸衰竭或相关合并症而死亡，IPF确诊后中位生存期仅3-5年，PPF的预后与IPF相似5-7。目前，IPF和PPF患者的抗纤维化治疗选择非常有限，现有抗纤维化治疗药物虽可延缓肺功能衰退和疾病进展的速度，但不能阻止或逆转肺纤维化，并且这些药物在相当数量的患者中耐受性较差、长期疗效受限8。
在ILD治疗领域，如何平衡药物疗效与安全性——既能保证抗纤维化治疗的疗效，又能兼顾可接受的安全性与耐受性从而确保患者长期获益，已成为临床医生决策的核心命题。当前新型治疗药物的研发趋势也正聚焦于突破这一瓶颈，旨在为ILD患者提供兼具显著临床疗效与良好耐受性的创新治疗方案8。
循证ILD临床数据：nerandomilast具有可接受的安全性和耐受性
FIBRONEER-IPF和FIBRONEER-ILD研究均是全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在分别评估nerandomilast在IPF与PPF患者中的有效性和安全性。特别值得一提的是，两项研究设计中允许有抗纤维化治疗背景的患者入组：FIBRONEER-IPF研究纳入了77.7%有抗纤维化背景治疗的IPF患者，FIBRONEER-ILD研究纳入了43.5%的有抗纤维化背景治疗的PPF患者。
效安兼得，稳中求进：两项研究均证实nerandomilast具有良好安全性及耐受性
FIBRONEER系列研究结果验证了nerandomilast在IPF及PPF患者中的疗效，同时证明nerandomilast具有可接受的安全性和耐受性1,2。
FIBRONEER-IPF研究显示：总体人群中，治疗52周期间，任何不良事件、严重不良事件的发生率在nerandomilast不同剂量组及安慰剂组之间均相似1。腹泻是最常见的不良事件，但在接受背景抗纤维化治疗的患者腹泻发生率明显升高。
nerandomilast 18mg组、9mg组、安慰剂组因不良事件导致永久停药的患者比例为14.0%、11.7%和10.7%。最常导致停药的不良事件是腹泻，三个组中分别有6.1%、1.8%和0.5%的患者因腹泻而停药，但在未接受抗纤维化背景治疗的患者中，nerandomilast 9mg组没有因腹泻而停药的情况，18mg组仅有1.1%的患者因腹泻导致停药1。
表1. FIBRONEER-IPF研究总人群不良事件的发生率
表2. FIBRONEER-IPF研究亚组最常见不良事件的发生率
FIBRONEER-ILD研究显示：总体人群中，治疗52周期间，任何不良事件、严重不良事件的发生率在nerandomilast不同剂量组及安慰剂组之间均相似2。在使用nerandomilast治疗的患者中，腹泻是最常见的不良事件，但在接受背景纤维化治疗的患者中更常见2。
nerandomilast 18mg组、9mg组、安慰剂组因不良事件导致永久停药的患者比例为10.0%、8.1%和10.2%。最常导致停药的不良事件是腹泻，在未接受尼达尼布背景治疗的患者中，nerandomilast 9mg组没有因腹泻而停药的情况，18mg组仅有1.4%的患者因腹泻导致停药1。
表3. FIBRONEER-ILD研究总人群中各亚组不良事件的发生率
表4. FIBRONEER-ILD研究亚组最常见不良事件的发生率
两项研究结果显示，nerandomilast具有与安慰剂组类似的安全性及耐受性。但值得注意的是，抗纤维化背景治疗仍可能对其安全性及耐受性产生影响，抗纤维化药物的使用可能与腹泻等不良事件发生增加有一定相关性1,2。
选择性革新破安全性困局：临床关注的不良事件发生率在nerandomilast各治疗组间相似
PDE4抑制剂在几乎所有炎症细胞和免疫细胞中都显示出抗炎作用，目前已被用于治疗各种炎症相关疾病。但泛PDE4抑制剂作用广泛，其相关的常见不良反应较多，包括腹泻、恶心、呕吐等，从而限制了泛PDE4抑制剂的临床使用9。
FIBRONEER-IPF和FIBRONEER-ILD研究结果显示，与传统泛PDE4抑制剂相比，选择性PDE4B抑制剂nerandomilast对PDE4B亚型的高选择性显著改善了其耐受性：两种治疗组发生预先设定的与PDE4抑制剂相关的需重点关注的不良事件如血管炎、自杀意念和行为、感染、药物性肝损伤等，与安慰剂组基本相似1,2。
专家点评
ILD治疗领域的探索之路始终伴随着疗效与安全性的双重挑战，现有抗纤维化药物的耐受性瓶颈仍制约着患者长期获益。令人振奋的是，nerandomilast在FIBRONEER系列研究中的表现突破了这一困境。作为ILD领域近十年来首批取得阳性结果的III期临床试验，FIBRONEER-IPF和FIBRONEER-ILD研究不仅证实nerandomilast能显著延缓IPF/PPF患者的肺功能下降，更展现出令人信服的安全性特征：尽管存在腹泻等常见的不良反应，但不良反应发生率与安慰剂组相当，且因腹泻等不良反应导致治疗终止的比例与安慰剂组也相当。Nerandomilast为IPF/PPF患者提供了新的兼具优异疗效与耐受性的治疗选择，更为肺纤维化领域的临床研究和治疗实践指引了新的方向。
专家简历
临床医学博士，主任医师，教授
四川省人民医院资阳医院院长
四川省医学科学院·四川省人民医院一级专家
四川省卫健委学术技术带头人，电子科技大学医学院硕士研究生导师
中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组委员
中华医学会老年医学分会老年呼吸疾病学组委员
中国医师协会呼吸医师分会间质性肺疾病工作委员会委员
中国医师协会呼吸医师分会青年委员
四川省医师协会老年医学科医师分会副会长
四川省中医药信息学会副会长兼慢病专委会主任委员
长期从事间质性肺疾病的临床和科研工作。翻译国内第一部支气管肺泡灌洗方面专著《支气管肺泡灌洗液图谱》。参与制定多项全国呼吸病学领域指南及专家共识，主持科技攻关课题多项。担任《中华肺部疾病杂志》编委，在国内外核心期刊发表学术论著70余篇，编著专著五部，获得国家专利两项。荣获省市科技进步奖各一项
参考文献
1. Richeldi L, et al. Nerandomilast in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med. 2025 Jun 12;392(22):2193-2202.
2. Maher TM, et al. Nerandomilast in Patients with Progressive Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med. 2025 Jun 12;392(22):2203-2214.
3. Corral M, DeYoung K, Kong AM. Treatment patterns, healthcare resource utilization, and costs among patients with idiopathic pulmonary fibrosis treated with antifibrotic medications in US-based commercial and Medicare Supplemental claims databases: a retrospective cohort study. BMC Pulm Med. 2020 Jul 11;20(1):188.
4. Keith R, et al. Potential of phosphodiesterase 4B inhibition in the treatment of progressive pulmonary fibrosis. Ther Adv Respir Dis. 2025 Jan-Dec;19:17534666241309795.
5. Spagnolo P, Maher TM. A Long and Winding Road: Drug Development in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2024 May 1;209(9):1072-1073.
6. Podolanczuk AJ, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: state of the art for 2023. Eur Respir J. 2023 Apr 20;61(4):2200957.
7. 舒适, 代华平. 进展性纤维化间质性肺疾病的诊治进展. 临床内科杂志,2022,39(10): 659-662.
8. Podolanczuk AJ, Richeldi L, Martinez FJ. The Future of Clinical Trials in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. JAMA. 2023 May 9;329(18):1554-1555.
9. Kolb M, Crestani B, Maher TM. Phosphodiesterase 4B inhibition: a potential novel strategy for treating pulmonary fibrosis. Eur Respir Rev. 2023 Feb 21;32(167):220206.
审批号：SC-CN-17875
有效期至：7/18/2026
仅供相关医药专业人士进行医学科学交流
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