1.1     一般资料 2008年6月至2019年12月，累计307例晚期肾癌患者在中国人民解放军总医院接受舒尼替尼治疗，所有患者均获得随访，随访时间为2～120个月，平均20.3个月 ；治疗期间共发现胆囊结石患者23例，发生率为7.5%，其中男性18例，女性5例， 平均年龄为60.7岁（51 ～ 68岁），平均体质指数为25.3 kg/m2（21.5 ～ 28.5 kg/m2 ）。所有患者均为晚期肾癌并接受舒尼替尼治疗，初始给药方案，①17例患者 ：50 mg，口服，每日1次，用药4周后停药2周（4/2 w方案）；②6例患者：50 mg，口服，每日1次，用药2周后停药1周（1/2 w方案）。根据患者不良反应严重程度及其与舒尼替尼治疗的相关性停药或调整治疗剂量，减量调整以12.5 mg为单位。不良反应每周期评价1次，并按照美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）常见不良事件通用术语标准（common termi nology criteria for adverse events，CTCAE）3.0版进行分级。

3 讨论

舒尼替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制肿瘤细胞增殖和抗新生血管形成的双重作用发挥抗肿瘤活性。多项临床研究均证实舒尼替尼治疗晚期肾癌的客观反应率＞ 40%，因此成为晚期肾癌的一线治疗方法。在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中观察到舒尼替尼的主要不良反应包括乏力、腹泻、中性粒细胞减少症、贫血及胃肠道、皮肤、头发、血液循环系统毒性，大部分不良反应为1～2级，3～4级不良反应发生率较低[5,6]。既往曾有学者报道了2例患者使用舒尼替尼治疗后出现急性胆囊炎，之后停药和给予抗炎治疗，其中1例行手术治疗。回顾国内外文献并未发现舒尼替尼及其他酪氨酸激酶抑制剂类靶向药物引起胆囊结石的报道。

胆囊结石的发生与多种因素有关。任何影响胆固醇与胆汁酸浓度比例改变和导致胆汁淤积的因素均能导致结石形成。女性、肥胖、妊娠、高脂饮食、长期肠外营养、糖尿病、高脂血症、胃切除或胃肠吻合术后、回肠末段疾病和回肠切除术后、肝硬化、溶血性贫血等因素均可引起胆囊结石。通过对本组病例分析发现，胆囊结石总体发生率为7.5%，均为泥沙样结石，部分患者伴胆汁淤积和胆固醇结晶，所有患者均伴高胆固醇血症和高甘油三酯血症，而治疗期间不伴有高胆固醇血症和高甘油三酯血症的患者均未发生胆囊结石，两者比较差异具有统计学意义。因此推断舒尼替尼继发胆囊结石的主要因素包括两方面：①作为抗血管生成药物，舒尼替尼可引起胆囊壁微血管密度下降和胆囊局部缺血性改变，影响胆囊的蠕动功能[10] ；②高胆固醇血症和高甘油三酯血症是舒尼替尼较常见的不良反应，既往文献报道其发生率分别为30.6%和37.9%。高胆固醇血症是导致胆囊结石形成的直接因素，可引发胆汁淤积和胆固醇结晶。

对本组患者的统计学分析显示，舒尼替尼治疗后并发高胆固醇血症、高甘油三酯血症及合并甲状腺功能减退和高血压的患者发生胆囊结石的风险显著增加，而既往病史、饮酒史、胆囊结石家族史、高脂饮食、性别、年龄与胆囊结石的发生均无显著相关性。这也说明舒尼替尼仍然是导致胆囊结石的主要致病因素，而高胆固醇血症、高甘油三酯血症、甲状腺功能减退和高血压均为舒尼替尼较常见的不良反应。对于无症状胆囊结石一般不需要特殊处理，定期复查即可。舒尼替尼继发胆囊结石的处理原则与胆囊结石相似，对于伴发急性胆囊炎的患者，建议暂停舒尼替尼，同时给予积极的抗炎治疗即可，此类患者多为泥沙样结石，一般不会导致胆管堵塞等严重后果；同时，考虑舒尼替尼对手术的影响，一般不建议手术治疗。从预防角度分析，建议患者低脂、低胆固醇饮食，对于舒尼替尼治疗期间合并高胆固醇血症和高甘油三酯血症患者，建议使用他汀类药物，从病因方面预防胆囊结石的发生。

综上，本病例为首次报道的舒尼替尼治疗期间继发胆囊结石，其发病原因与舒尼替尼所致胆囊壁缺血坏死及高胆固醇血症等有关，应给予患者合理的生活和饮食指导，控制高胆固醇血症，对伴有急性胆囊炎的患者可暂停舒尼替尼并给予抗炎治疗。