▎药明康德内容团队编辑

根据国际糖尿病联盟2021年公布的数据，全球有5.37亿20岁~79岁成人患有糖尿病，也即每10人就有1人患有糖尿病，预计到2030年和2045年，糖尿病患病人数将分别增至6.43亿和7.83亿，患病率分别达到11.3%和12.2%。而中国是全球糖尿病成人患者数量最多的国家，达1.41亿人，即每4名成年糖尿病患者中就有1名来自中国。其中2型糖尿病患者超过90%，整体糖尿病人群的血糖控制达标率不足50%。 

胰岛β细胞功能衰竭和胰岛素抵抗是导致2型糖尿病发生发展的主要机制。有研究显示，中国2型糖尿病患者的胰岛β细胞功能以每年2%的速度下降，病程在10年以上的患者，胰岛β细胞功能下降更为明显。正确评估胰岛β细胞功能、早期干预并制订合理的治疗方案对于延缓2型糖尿病的进展具有重要的临床意义。

在2型糖尿病的自然病程中，胰岛β细胞功能随着病程的延长而逐渐下降。糖尿病逆转本质上是患者β细胞功能和胰岛素敏感性的恢复，表现为在降糖治疗强度下调后仍能在一段时间内持续维持血糖良好控制的状态。

2型糖尿病发生发展历经高胰岛素-正常血糖代偿期、糖尿病前期、糖尿病早期（血糖轻、中度升高）及并发症损害阶段。鼓励高危患者定期进行糖尿病筛查，早发现潜在风险，早开始保护胰岛β细胞功能。

成年糖尿病高危人群包括：

1）有糖尿病前期史；

2）年龄≥40岁；

3）体重指数（BMI）≥24 kg/m²和（或）中心型肥胖（男性腰围≥90 cm，女性腰围≥85 cm）；

4）一级亲属有糖尿病史；

5）缺乏体力活动者；

6）有巨大儿分娩史或有妊娠糖尿病病史的女性；

7）有多囊卵巢综合征病史的女性；

8）有黑棘皮病者；

9）有高血压史，或正在接受降压治疗者；

10）高密度脂蛋白胆固醇＜0.90 mmol/L和（或）甘油三酯＞2.22 mmol/L，或正在接受调脂药治疗者；

11）有动脉粥样硬化性心血管疾病史；

12）有类固醇类药物使用史；

13）长期接受抗精神病药物或抗抑郁症药物治疗；

14）中国糖尿病风险评分总分≥25分。

儿童和青少年糖尿病高危人群包括：

BMI≥相应年龄、性别的第85百分位数，且合并以下3项危险因素中至少1项，即母亲妊娠时有糖尿病（包括妊娠糖尿病）；一级亲属或二级亲属有糖尿病史；存在与胰岛素抵抗相关的临床状态（如黑棘皮病、多囊卵巢综合征、高血压、血脂异常）。

一、减轻体重

有研究显示，体重减轻5%即可显著改善β细胞功能以及多种心血管疾病危险因素。额外的体重减轻（基线体重的11%~16%）可进一步改善肌肉胰岛素敏感性和β细胞功能。临床上可通过强化生活方式干预、减重药物、代谢手术等措施进行减重。

1) 强化生活方式干预

超重或肥胖的2型糖尿病患者接受为期3个月至5个月的低热量饮食管理后，在1年、2年后随访时分别有46%和36%的患者获得临床缓解。进一步分析表明，体重下降＞15 kg的患者糖尿病完全缓解率可达86%。

科学合理的运动锻炼可以改善糖脂代谢，对受损的胰岛β细胞功能具有修复作用。

一项研究显示，在联合生活方式干预和二甲双胍治疗的肥胖2型糖尿病患者中，短期（12周）加用减重药物奥利司他后可以进一步减轻体重。

利拉鲁肽、度拉糖肽等胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）均以剂量依赖方式减轻肥胖患者的体重，与安慰剂组相比，GLP-1RA大剂量使用时，体重相较于基线减轻5%的患者比例明显升高，可以显著改善胰岛β细胞功能。

3) 代谢手术

代谢手术可以不同程度地改善肥胖患者的胰岛β细胞功能，有利于实现糖尿病的临床缓解。有研究显示，代谢手术可使50%以上的患者获得血糖缓解，部分患者的缓解期可长达10年以上。

二、及时、持久、平稳控制血糖等代谢紊乱

高糖毒性、血糖波动是胰岛β细胞功能损伤的重要原因，早期干预和持久平稳的血糖控制有利于胰岛β细胞功能的长期保护。临床上可通过短期胰岛素强化治疗及早快速消除糖脂毒性，联合不同作用机制的降糖药物维持血糖长期平稳达标，减少血糖波动。

1) 短期胰岛素强化治疗

胰岛素强化治疗指通过持续性皮下胰岛素输注或一日多次注射胰岛素等方式，使患者的血糖水平获得优化控制甚至正常化的治疗手段。

短期胰岛素强化治疗可显著改善胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性。与其他逆转手段相比，短期胰岛素强化治疗无手术创伤、干预时间较短，在轻中度高血糖和严重高血糖患者（HbA1c＞9%）中均显示出良好的逆转作用，且具有良好的安全性。

对于HbA1c≥9.0%或空腹血糖≥11.1 mmol/L，或伴有明显高血糖症状的新诊断2型糖尿病患者，可采取短期胰岛素强化治疗，治疗时间为2周至3个月为宜，治疗目标为空腹血糖4.4 mmol/L~7.0 mmol/L，非空腹血糖＜10.0 mmol/L，可暂时不以HbA1c达标为治疗目标。

根据患者年龄、病程、胰岛β细胞功能、是否合并肥胖等特点，及时、合理地联合不同作用机制的降糖药物是保持血糖长期稳定和达标的关键，也是保护胰岛β细胞功能的重要举措。不同的降糖药物，包括传统降糖药物如二甲双胍、磺脲类、格列奈类、α‑糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类以及近年来开发的新型降糖药物，均可以通过解除糖毒性间接地发挥保护胰岛β细胞功能的作用。

许多国家和国际组织制定的糖尿病诊治指南中均推荐二甲双胍作为2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基本用药。在中国2型糖尿病人群中开展的临床研究显示，二甲双胍的降糖疗效为HbA1c下降0.7%~1.0%。

磺脲类药物属于胰岛素促泌剂，主要药理作用是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，增加体内的胰岛素水平而降低血糖。磺脲类药物可使HbA1c降低1.0%~1.5%。目前中国上市的磺脲类药物主要包括格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪和格列喹酮等。

GLP-1RA可有效降低血糖，能部分恢复胰岛β细胞功能，降低体重，改善血脂谱及降低血压。GLP-1RA可单独使用或与其他降糖药物联合使用。

利拉鲁肽、度拉糖肽等GLP-1RA可以促进胰岛β细胞胰岛素原向胰岛素的转化，促进β细胞增殖，抑制β细胞凋亡。

SGLT2i可通过减轻糖脂毒性、减轻体重、降低血压、改善胰岛素敏感性从而减少胰岛β细胞负荷，抑制炎症反应，缓解胰岛β细胞氧化应激而间接保护胰岛β细胞功能。目前中国上市的SGLT2i主要有达格列净、恩格列净、卡格列净和艾托格列净等。

DPP-4i对胰岛β细胞功能的保护可能主要源于胰高血糖素样肽-1（GLP-1）介导所致。临床研究发现，不同种类的DPP-4i，如西格列汀、利格列汀等，可明显降低2型糖尿病患者胰岛素原/胰岛素比值，提高稳态模型评估β细胞功能指数（HOMA-β）。与二甲双胍单药相比，利格列汀联合二甲双胍可以显著改善患者的β细胞功能。

GKA多格列艾汀可通过葡萄糖浓度依赖性地促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素释放、促进GLP-1分泌和肝糖原合成，维持人体血糖稳态。此外，多格列艾汀还可以显著提升胰岛素阳性细胞数量，修复胰岛β细胞功能。

PPAR包括α、γ、δ共3个亚型，其中PPARγ可直接参与调节胰岛β细胞功能。PPAR泛激动剂西格列他钠能有效抑制胰岛细胞纤维化，降低胰岛内脂质沉积，增加胰岛体积。

格列奈类药物主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖，也有一定的降空腹血糖作用，可使HbA1c降低0.5%~1.5%。中国上市的格列奈类药物主要包括瑞格列奈、那格列奈和米格列奈。

α-糖苷酶抑制剂通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖，适用于以碳水化合物为主要食物成分的餐后血糖升高的患者。有研究显示，α-糖苷酶抑制剂可使HbA1c降低0.50%，并能使体重下降。中国上市的α-糖苷酶抑制剂包括阿卡波糖、米格列醇等。

噻唑烷二酮类主要通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖。在中国2型糖尿病患者中开展的临床研究显示，噻唑烷二酮类可使HbA1c下降0.7%~1.0%。中国上市的噻唑烷二酮类主要有罗格列酮和吡格列酮等。

综上，糖尿病的发生发展与胰岛β细胞功能损伤密切相关。糖尿病不同用药治疗方案对胰岛β细胞功能有着不同的影响，通过早期胰岛素强化治疗等可以显著改善对应人群的胰岛β细胞功能。