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导读
不久前，间质性肺疾病（ILD）领域新药——nerandomilast的两项III期研究（FIBRONEER-IPF和FIBRONEER-ILD）均达到主要终点，其结果于顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）和2025年美国胸科学会年会上同时发布，引起医学界的广泛关注。nerandomilast作为继2014年之后首个突出重围的新药有何特别之处？FIBRONEER系列研究在研究设计和研究结果上又有何亮点？让我们跟随北京协和医院的黄慧教授一起“沉浸式”解读。
从入组人群到临床终点，FIBRONEER-IPF内有乾坤
2014年，尼达尼布与吡非尼酮分别凭借INPULSIS和ASCEND两项Ⅲ期研究的成功，开启了IPF抗纤维化治疗的新纪元1,2。此后十余年间，IPF新药研发陷入僵局，FIBRONEER-IPF研究数据的公布打破了长久以来的沉寂，掀开了IPF抗纤维化治疗的新篇章3。
FIBRONEER-IPF研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共纳入全球30多个国家和地区、332个中心的1177例IPF患者，按照1:1:1的比例随机接受nerandomilast 9mg、18mg或安慰剂每日两次治疗，旨在评估nerandomilast单药或与背景抗纤维化药物联合治疗IPF患者在至少52周时的有效性和安全性4。
FIBRONEER-IPF研究从入组人群到临床终点设计，再到研究结果，都展现出诸多亮点，为IPF的临床治疗带来了新的启示与思考。
1. 从入组人群上看：入排标准更「包容」，更符合真实临床情景1,2,4,5
年龄≥40岁，未设置年龄上限。
肺功能指标更宽泛，用力肺活量（FVC）和肺一氧化碳弥散量（DLco）仅有下限值（FVC占预计值%≥45%；DLco占预计值%≥25%）；不仅如此，这两个指标的下限值均低于以往的IPF研究（如尼达尼布INPULSIS研究）。
有/无抗纤维化药物治疗背景均可入组。基线时，77.7%的患者接受过背景抗纤维化治疗（45.5%使用尼达尼布，32.3%使用吡非尼酮），仅22.3%的患者未接受背景抗纤维化治疗（无论是否接受背景抗纤维化治疗，患者基线人口统计学特征相似）。
入组人群诊断IPF的平均时间更长（FIBRONEER-IPF研究 3.5-3.6年4 vs. 尼达尼布INPULSIS研究1.6-1.7年1）。
图1. FIBRONEER-IPF研究患者基线特征
可见，FIBRONEER-IPF研究中所有入组患者经历了更长的纤维化疾病进程，部分患者（无抗纤维化背景治疗）诊断后接受抗纤维化治疗的时间更“晚”，患者可能因病程长、接受治疗晚、肺功能较差而面临更高的急性加重风险，影响终点事件发生率。
2. 从临床终点上看：研究终点设置得当
FIBRONEER-IPF研究的主要终点为第52周时FVC绝对值（mL）相对于基线的变化4。FVC常在各种针对ILD患者的大型临床试验中被用作主要终点指标1,2，其变化与疾病进展和死亡率相关，且临床检测方便6
那么，在如此“包容”的研究设计之下，得到的研究结果是否会令人满意呢？
FIBRONEER-IPF研究根据患者是否接受背景抗纤维化治疗进行了分层设计。背景治疗的存在会降低FVC下降速率的“基线值”，导致nerandomilast真正的治疗效果可能被稀释7。尽管如此，该研究仍取得了令人欣喜的阳性结果4：
总体人群中，治疗第52周时，与安慰剂组相比，nerandomilast两种剂量组均显著减少了FVC绝对值的下降。nerandomilast 9mg组FVC绝对值的下降减少了44.9mL(95% CI：6.4-83.3；P=0.02)，nerandomilast 18mg组FVC绝对值的下降减少了68.8mL(95% CI：30.3-107.4；P<0.001)。
亚组分析结果显示，治疗第52周时，与安慰剂组相比，无背景抗纤维化治疗组(nerandomilast 9mg、18mg两个剂量组)、nerandomilast(9mg、18mg两个剂量组)联合尼达尼布背景治疗组、nerandomilast 18mg(9mg剂量组无减少)联合吡非尼酮背景治疗组的FVC绝对值的下降均有减少4。当前亚组分析结果提示，nerandomilast可能给有尼达尼布背景治疗的患者带来额外获益。
安全性结果显示，总体人群中，治疗52周期间，任何不良事件、严重不良事件的发生率在nerandomilast不同剂量组及安慰剂组之间均相似4。
综上，nerandomilast作为一款治疗IPF的创新药物，在临床试验中展现了令人鼓舞的疗效和良好的安全性。
从尼达尼布迈向nerandomilast，FIBRONEER-ILD再启新章
IPF是一种典型的进展性纤维化间质性肺疾病（ILD），而进展性肺纤维化（PPF）通常用于描述除IPF之外的具有进展性肺纤维化表型的其他ILD患者，约30%-40%的ILD患者可能发展为PPF，通常导致呼吸衰竭，中位生存期约2.5至3.5年，疾病负担沉重，给临床管理带来巨大挑战8。然而，PPF治疗任重而道远，目前全球仅有尼达尼布已获批用于PPF的抗纤维化治疗9，PPF领域亟需新的药物出现以保护患者肺功能、改善生活质量。
FIBRONEER-ILD研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共纳入全球40多个国家和地区、403个中心的1176例ILD患者，按照1:1:1的比例随机分配接受nerandomilast 9mg、18mg或安慰剂每日两次治疗，并根据基线时是否接受尼达尼布背景治疗进行分层，旨在评估nerandomilast单药或联合尼达尼布治疗PPF患者在至少52周时的有效性和安全性9。
那么，FIBRONEER-ILD的研究设计和研究结果又有哪些亮眼之处？对于PPF患者具有怎样的临床意义？
1. 再次聚焦PPF，历史性研究再+1
FIBRONEER-ILD研究是继尼达尼布INBUILD研究之后再次聚焦于PPF人群的又一大型III期研究9,10。
在入组人群上，它与FIBRONEER-IPF研究一样，不设置年龄上限的同时肺功能入组标准更加“宽泛”，涵盖了更广泛的患病人群，与真实世界治疗情景更为接近。此外，FIBRONEER-ILD研究中入组患者诊断ILD的平均时间为4.2年，43.5%的患者接受了尼达尼布背景抗纤维化治疗9。
图2. FIBRONEER-ILD研究患者基线特征
2. 尽显临床恶化/死亡「硬终点」获益，PPF治疗未来可期
尽管诊断PPF后的平均时间较长，接近半数的患者有抗纤维化治疗背景，FIBRONEER-ILD研究仍为我们交出了满意答卷。结果显示：总体人群中，第52周时，与安慰剂组相比，nerandomilast两种剂量组均显著减少了FVC的下降。nerandomilast 9mg组FVC绝对值的下降相比安慰剂组减少了81.1mL(95%Cl：46.0-116.3；P<0.001)，nerandomilast 18mg组FVC绝对值的下降相比安慰剂组减少了67.2mL(95% C1:31.9-102.5；P<0.001)。亚组分析显示，无论是否接受尼达尼布背景治疗，治疗第52周时，与安慰剂组相比，nerandomilast均可减少FVC绝对值下降9。
除延缓PPF患者肺功能下降以外，nerandomilast在关键次要终点方面也表现亮眼。截至第一次数据库锁定时，nerandomilast 18mg组发生首次急性加重或死亡、因呼吸系统原因住院或死亡、以及死亡风险相比安慰剂组存在名义上的显著降低(首次急性加重或死亡风险，HR=0.59，95%CI：0.41-0.84；因呼吸系统原因住院或死亡风险，HR=0.75,95%CI：0.56-1.00；死亡风险，HR=0.48,95%CI：0.30-0.79)9。
专家点评
III期临床研究是检验药物疗效的金标准，nerandomilast作为一种新型口服磷酸二酯酶4B（PDE4B）抑制剂，具有抗纤维化和免疫调节作用9，其在连续两个具有里程碑意义的III期临床试验——FIBRONEER-IPF和FIBRONEER-ILD中的数据结果充分显示了良好的疗效和安全性。2025年5月，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）正式授予nerandomilast优先审评审批资格，其拟定适应症为用于治疗成人PPF，此前，nerandomilast治疗成人IPF适应症亦被纳入优先审评。路虽远，行则将至，事虽难，做则可成，相信在不久的将来，nerandomilast将正式应用于临床实践，为饱受ILD困扰的患者点亮希望的灯塔。
专家简历
北京协和医院呼吸与危重症医学科 副主任
主任医师、教授，博士生及临床博士后导师
中华医学会呼吸病学分会间质病学组委员
中国医师协会呼吸病分会间质性肺病工作委员会委员
中国研究型医院学会呼吸病学专委会常委
北京医学会呼吸病学分会委员
《中华结核和呼吸杂志》《中华医学杂志》通讯编委
参考文献
1. Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, et al. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014 May 29;370(22):2071-2082.
2. King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S,et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014 May 29;370(22):2083-2092.
3. Lee JS. Progress through Persistence-Turning the Page in Pulmonary Fibrosis Clinical Trials. N Engl J Med. 2025 Jun 12;392(22):2267-2269.
4. Richeldi L, Azuma A, Cottin V,et al. Nerandomilast in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med. 2025 Jun 12;392(22):2193-2202.
5. Noble PW, Albera C, Bradford WZ,et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet. 2011 May 21;377(9779):1760-1769.
6. du Bois RM, Nathan SD, Richeldi L,et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: lung function is a clinically meaningful endpoint for phase III trials. Am J Respir Crit Care Med. 2012 Oct 15;186(8):712-715.
7. 熊海燕,罗剑锋,王伟炳.药物临床试验的设计创新和技术创新[J].复旦学报(医学版), 2025, 52(01): 153-158.
8. Maher TM. Interstitial Lung Disease: A Review. JAMA. 2024 May 21;331(19):1655-1665.
9. Maher TM, Assassi S, Azuma A,et al. Nerandomilast in Patients with Progressive Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med. 2025 Jun 12;392(22):2203-2214.
10. Wells AU, Flaherty KR, Brown KK,et al. Nintedanib in patients with progressive fibrosing interstitial lung diseases-subgroup analyses by interstitial lung disease diagnosis in the INBUILD trial: a randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial. Lancet Respir Med. 2020 May;8(5):453-460.
审批号：SC-CN-17852
有效期至：7/10/2026
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