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2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国东部时间5月31日至6月4日围绕“从舒适医疗到疾病治愈”这一主题盛大召开。抗体偶联药物（ADC）作为近几年抗癌药物研发的热点之一，在会议上公布了针对HER2、TROP2等不同靶点的研究进展。除了ADC单药治疗的研究进展，此次ASCO大会还报道了ADC联合治疗策略的研究进展。其中，由中山大学肿瘤防治中心张力教授团队牵头开展，旨在探索TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗联合免疫一线治疗驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）疗效及安全性的II期OptiTROP-Lung01研究[1]，成功入选2024 ASCO口头报道专场，研究结果振奋人心，向国际肿瘤研究领域传递了治疗的中国之声。本报特邀研究者之一、河南省肿瘤医院王启鸣教授，围绕OptiTROP-Lung01研究结果进行深入剖析和精彩解读，旨在分享肿瘤领域最新诊疗进展，共同推进癌症治疗领域的进步。
王启鸣 教授
郑州大学附属肿瘤医院
河南省肿瘤医院
主任医师/二级教授，医学博士，博士生导师，博士后合作导师
河南省肿瘤医院呼吸内科主任
河南省医学科学院肿瘤研究所常务副所长
美国安德森癌症中心博士后，美国埃默里大学客座教授
美国AACR会员、国际肺癌研究会(IASLC) 会员
国家卫生健康突出贡献中青年专家，国务院特殊津贴专家
国家重点研发计划（科技部、卫健委）评审专家
全国第四届“白求恩式好医生”，“白求恩式好医生”奖章获得者
中原名医，河南省政府特殊津贴专家、河南省优秀省管专家
河南省肺癌诊疗中心主任
河南省肿瘤诊疗质量控制中心肺癌专家委员会主委
河南省医学会肿瘤医学分会候任主任委员
Cancer、 Annals of Oncology等36个SCI期刊审稿人
《中华医学杂志》、《中华肿瘤杂志》、《Chinese Medical Journal Pulmonary and Critical Care Medicine》编委
基于PD-（L）1抑制剂的治疗是晚期NSCLC的一线标准治疗，但仍有患者对治疗不应答或经历疾病进展，仅＜20%的患者预期生存期超5年，为应对这一挑战，新治疗策略的探索从未停止。
TROP2在约70%的NSCLC中过表达，并与不良预后相关。芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）是靶向人滋养细胞表面糖蛋白抗原2（TROP2）的ADC药物，在结构设计上采用专有的Kthiol（嘧啶-硫醇）连接子，在抗体端与抗TROP2单抗不可逆偶联，在毒素端结合贝洛替康衍生的拓扑异构酶I抑制剂，药物抗体比（DAR）均值达7.4。芦康沙妥珠单抗的特性使得载荷可在肿瘤微环境中或在肿瘤细胞内释放，实现三重抗肿瘤作用并兼顾疗效和安全性的有效平衡。
TROP2-ADC芦康沙妥珠单抗已证实对于转移性NSCLC患者具有令人鼓舞的早期临床活性和可控的安全性。研究显示，芦康沙妥珠单抗单药治疗既往经过多线治疗的EGFR野生型NSCLC：ORR达26.3%，中位DoR达9.6个月[2]。
临床前研究显示，相较两种单药，TROP2-ADC联合PD-1单抗的肿瘤退缩更多。此外，芦康沙妥珠单抗和PD-1/PD-L1抑制剂之间的互补机制提示，对于NSCLC，联合治疗相比单药治疗可提供更强的抗肿瘤活性。
研究纳入既往未接受过治疗的驱动基因阴性晚期NSCLC患者，以非随机方式接受芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT） 5mg/kg Q3W+ KL-A167 1200mg Q3W（队列1A）或芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT） 5mg/kg Q2W + KL-A167 900mg Q2W（队列1B），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。每6周由研究者根据RECIST 1.1标准进行肿瘤评估。
1A队列和1B队列分别有40例及63例患者入组。两组患者中位年龄均为63岁；ECOG PS评分1分的患者分别为97.5%及85.7%；根据肿瘤细胞阳性比例分数（TPS）评分，PD-L1表达为1%、1%~49%和≥50%的患者比例分别为30.0%/33.3%、32.5%/30.2%和37.5%/36.5%。
图1 患者基线情况
截至2024年1月2日，1A队列中位随访时间14.0个月，ORR为48.6%（18/37），疾病控制率（DCR）为94.6%，中位无进展生存期（mPFS）为15.4个月（95% CI：6.7，NE），6个月PFS率为69.2%。1B队列中位随访时间6.9个月，ORR达77.6%（45/58），DCR为100%，mPFS尚未达到（95% CI：8.4，NE），6个月PFS率为84.6%。
注：*包括已确认或尚未确认缓解。ORR基于有疗效评估的患者计算（定义为在研究期间进行过至少1次扫描）
图2 患者分析生存数据
1B队列（Q2W方案）的亚组分析结果显示，鳞状及非鳞状NSCLC患者ORR分别为84.0%和72.5%；PD-L1表达（TPS评分）为1%、1%~49%和≥50%的患者ORR分别为63.2%、81.3%及87.0%。
图3 队列1B亚组分析数据
在1A/1B队列中，最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）为中性粒细胞降低、白细胞降低、贫血和皮疹。因TRAEs导致任何一种药物停止治疗的比例分别为2.5%和3.2%，其中1B队列中有1例患者因超敏反应导致芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）停药。两个队列均未发生治疗相关的死亡事件。
图4 患者安全性数据
芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）联合KL-A167在初治驱动基因阴性晚期NSCLC患者中显示出令人鼓舞的疗效，且安全性可控。在此前研究结果基础上，基于芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）联合免疫治疗PD-L1阳性人群ORR突破80%的良好表现，一项注册III期研究OptiTROP-Lung05（CTR20241364）正在进行中，旨在探索与帕博利珠单抗相比，芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）联合帕博利珠单抗治疗PD-L1阳性的驱动基因阴性局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效及安全性，后续研究结果值得期待。
肺癌发病率和死亡率居全球恶性肿瘤榜首，关于肺癌“治愈”的探索从未止步。近年来，随着精准医疗理念的深入发展，NSCLC的治疗策略取得突破性进展，ADC掀起肿瘤药物探索的新浪潮[3-6]。为进一步取得更优的临床获益，与其他抗癌药物的联合成为ADC药物发展的重要方向。
其中，ADC联合免疫治疗凭借其协同增效的生物学理论机制成为当下热门研究方向。ADC可通过引发免疫原性细胞死亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和树突细胞激活等机制与免疫细胞相互作用，与免疫疗法最终发挥协同作用。此外，ADC可诱导肿瘤特异性免疫，增加T细胞向肿瘤微环境的浸润，而免疫检查点抑制剂可重振衰竭的T细胞，增强抗肿瘤免疫反应[7,8]。
OptiTROP-Lung01作为初次探索芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）联合免疫一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC患者的II期临床研究，研究结果鼓舞人心。1A队列（Q3W方案）的中位随访时间为14.0个月，患者ORR为48.6%，DCR为94.6%，mPFS长达15.4个月。1B队列（Q2W方案）的中位随访时间为6.9个月，患者ORR高达77.6%，DCR达100%。因随访时间较短，mPFS未达到，但近9成患者（84.6%）在6个月时处于无进展生存状态。与其他TROP2 ADC+免疫±铂已报道数据相比，本研究在数值上显示出了更好的结果。
如结论所述，此外，1B队列（Q2W方案）的亚组分析结果显示，鳞状及非鳞状NSCLC患者ORR分别为84.0%和72.5%；PD-L1表达（TPS评分）为1%、1%~49%和≥50%的患者ORR分别为63.2%、81.3%及87.0%。提示，无论患者病理组织类型、PD-L1表达如何，芦康沙妥珠单抗联合KL-A167（Q2W方案）均显示出一致获益。尤其对于PD-L1阳性患者，ORR达到了80%以上，这一数据是免疫单药标准治疗的近两倍，此外所有可评估患者的肿瘤缩小率也达到了100%，疗效令人瞩目。
除展现出良好疗效外，芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）联合KL-A167治疗安全性可控，研究最常见≥3级TRAEs主要为临床医生管理经验丰富的血液学不良事件，1A/1B队列因TRAEs导致的停药率均较低，仅为2.5%/3.2%；且两组队列中均无治疗相关死亡发生。
从OptiTROP-Lung01研究目前公布的数据来看，芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）联合KL-A167在晚期NSCLC患者治疗中具有显著的治疗效果和潜在的临床应用价值，有望为晚期NSCLC患者提供一种全新有效的治疗选择，以改善患者的预后及生活质量。此外，关于芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）联合免疫治疗在驱动基因阴性、局部晚期/转移性NSCLC患者中的疗效探索已开展三项III期研究，目前这些研究都在积极推进中。希望未来更多关于ADC联合治疗策略的研究数据问世，覆盖从早期到晚期、从驱动基因阴性到驱动基因阳性的NSCLC患者，全面实现肺癌的治愈希望。
参考文献：
1.Wenfeng Fang,et al.2024 ASCO Oral Abstract Session LUNG CANCER—NON–SMALL CELL METASTATIC.Abstract 8502
2.Fang WF, et al. AACR, 2024. 7. Benjamin PL, et al. Future Oncology, 2023.
3.Rotow J, et al. Nat Rev Cancer, 2017,17(11):637-658.
4.Meador CB, et al. Pharmacol Ther, 2020,210:107522.
5.Wu SG, et al. Mol Cancer, 2018,17(1):38.
6.曾弘烨,等.中国生物工程杂志, 2022(005):042.
7.Wei Q, et al. J Hematol Oncol. 2024 Jan 4;17(1):1.
8.Nicolò E, et al. Cancer Treat Rev. 2022 May;106:102395.
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