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单片复方制剂（SPC）改善治疗依从性的价值已获广泛认可，但SPC能否直接降低心血管硬终点，是临床决策中更为关键的问题。近年来，来自大型真实世界队列和经典随机对照试验的证据正在逐步回答这一问题。本文系统梳理SPC降低心血管事件和死亡风险的直接证据及其作用机制。
从依从性改善到硬终点获益
SPC临床价值的核心追问
SPC通过简化治疗方案提升依从性的价值已被多项真实世界研究所证实。然而，临床实践中一个更为根本的问题始终存在：依从性的改善是否能够真正转化为心血管事件的减少和死亡风险的降低？这一问题的回答，对于SPC在高血压治疗策略中的定位具有决定性意义。
传统降压治疗中，自由联合方案虽可实现与SPC相同的药物组合，但患者需要同时服用多片药物，治疗方案的复杂性直接影响了长期坚持率。而依从性不佳的后果是严重的——不按处方服用降压药物的患者几乎无法获得任何心血管保护作用，其心血管事件风险与未治疗者相近[1]。因此，SPC的价值不能仅停留在“服药更方便”的层面，而必须通过硬终点证据来证明其能够将依从性优势转化为临床结局的改善。
血压变异性
SPC转化为硬终点获益的机制桥梁
SPC的药理学设计使其在控制血压变异性方面具有天然优势。以培哚普利和吲达帕胺组成的固定剂量复方制剂为例，培哚普利半衰期超过30小时，吲达帕胺半衰期为18小时，两药均具有较高的谷峰比值（T/P比值），可实现对24小时血压的平稳覆盖[2]。两药机制互补——培哚普利抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）并激活缓激肽-一氧化氮通路，吲达帕胺兼具利尿与直接血管扩张作用，对RAAS与容量形成双重抑制，协同强效降压。这种平稳、持久的降压模式减少了血压的异常波动，降低了对血管壁的反复机械应力冲击，从而可能减少靶器官损害和心血管事件的发生。
因此，SPC改善预后的路径可以概括为：简化方案→提升依从性→持续平稳降压→减少血压波动→降低心血管事件风险。这一机制链条的每一个环节，都有相应的证据支持。
真实世界队列研究
SPC降低心血管事件和死亡风险的直接证据
加拿大安大略省的一项基于人群的回顾性队列研究，为SPC降低硬终点提供了迄今最为直接的证据。该研究纳入13,350例年龄≥66岁、新近初始使用ACEI或ARB联合噻嗪类利尿剂治疗的高血压患者，采用高维倾向评分匹配将人群分为SPC组和自由联合组，随访长达5年。研究的主要终点为死亡或急性心肌梗死、心力衰竭或卒中的复合终点[3]。
在意向治疗分析中，SPC组的药物覆盖总随访天数比例显著高于自由联合组（70% vs 42%，P<0.01），SPC组发生主要终点事件的患者显著较少（3.4 vs 3.9例事件/100人-年）。SPC较自由联合使主要复合终点风险降低11%（HR=0.89，95% CI 0.81~0.97，P<0.01），全因死亡风险降低15%（HR=0.85，95% CI 0.77~0.94）。研究者指出，FDC治疗与显著较低的复合临床结局风险相关，这可能与更好的药物依从性相关。
这一研究的重要价值在于，它将SPC的依从性优势与硬终点获益直接关联，证明了简化治疗方案不仅是一个“便利性”问题，更是影响患者预后的关键临床决策。该研究的局限性包括缺乏死因和血压测量数据，以及可能存在残余混杂因素，但其大样本量和长达5年的随访为SPC的硬终点获益提供了有力的真实世界证据。
随机对照试验证据
ASCOT研究验证以培哚普利为基础的联合方案的心血管获益
在随机对照试验层面，ASCOT-BPLA研究为以培哚普利为基础的联合降压方案的心血管保护作用提供了最高等级的循证证据。该研究纳入19,257例高血压患者，所有患者均伴有至少3项心血管危险因素，随机接受氨氯地平±培哚普利方案或阿替洛尔±苄氟噻嗪方案治疗，主要终点为非致死性心肌梗死及致死性冠心病事件[4]。
研究因氨氯地平±培哚普利组总死亡率较对照组降低14%（P=0.005）而提前终止。最终结果显示，氨氯地平±培哚普利方案较阿替洛尔±苄氟噻嗪方案显著降低心血管死亡风险24%（P=0.0010）、致死和非致死性卒中风险23%（P=0.0003）、总冠心病事件风险13%（P=0.0070）、总血管事件和操作风险16%（P<0.0001），并减少新发糖尿病风险30%（P<0.0001）。
ASCOT研究的价值不仅在于其阳性结果，更在于其所验证的治疗方案——以培哚普利为基础的联合方案，与SPC中常用的药物组合高度一致。这为培哚普利/吲达帕胺等SPC的心血管保护作用提供了间接但有力的RCT证据支持。
ASCOT-Legacy长期随访研究进一步证实，早期接受氨氯地平±培哚普利治疗的患者在试验结束后返回自然诊疗状态的长期随访中，仍持续表现出心血管获益，提示以培哚普利为基础的联合方案具有长期心血管保护作用。
SPC硬终点获益的药理学基础
SPC降低心血管硬终点的获益，不仅源于依从性的改善，更与其药物组合的药理学优势密切相关。培哚普利与吲达帕胺的联合，在机制层面实现了“增效减毒”的协同。
培哚普利是第三代长效脂溶性ACEI，除抑制ACE减少血管紧张素II生成外，还可激活ACE2并促进Ang 1-7生成，兼具扩血管、抗炎、抗氧化与逆转靶器官损害的作用。吲达帕胺作为噻嗪样利尿剂，与噻嗪型利尿剂（如氢氯噻嗪）存在本质差异——其消除半衰期为18小时，作用时间更长；除排钠利尿外，还可调节前列腺素和前列环素水平，并抑制钙离子内流，具有钙拮抗样直接扩血管作用。10项头对头随机对照试验的荟萃分析证实，吲达帕胺相比氢氯噻嗪多降低收缩压5.1 mmHg [5]。19项随机对照试验的荟萃分析则证实，噻嗪样利尿剂相比对照组显著降低心脏事件风险22%、心力衰竭风险43%、脑卒中风险18%，而噻嗪型利尿剂相比对照组无显著获益[6]。
两药联合的机制互补体现在多个层面：利尿剂促进钠排泄，避免其他降压药物导致的肾脏钠潴留，增强降压疗效；RAS阻断剂阻断RAS激活，增强利尿剂的尿钠排泄作用。在安全性方面，利尿剂促进钾排泄，RAS阻断剂减少钾排泄，二者协同作用避免对血钾的不良影响；利尿剂通过抑制钠内流降低气道平滑肌的收缩性和反应性，减少ACEI引起的咳嗽。这种机制层面的深度协同，使培哚普利/吲达帕胺SPC在降压疗效、靶器官保护和长期耐受性方面均具有优势，为其降低心血管硬终点提供了药理学基础。
OPTIMAL研究展望
SPC在强化降压时代的硬终点验证
随着强化降压理念的推广，SPC在实现早期达标与长期维持中的作用日益受到关注。2024年中国高血压防治指南推荐，在可能的情况下联合治疗均应优先选择SPC。正在进行的OPTIMAL-DIABETES研究（n=9,476）和OPTIMAL-STROKE研究（n=4,368）为患者提供培哚普利/吲达帕胺、培哚普利/氨氯地平等SPC方案，以简化用药方案、确保强化降压目标的实现[7]。
OPTIMAL-DIABETES研究纳入9,476例2型糖尿病合并高心血管风险患者，平均年龄64.7岁，女性占62.0%，种族构成多样化（42.5%混血、41.9%白人、14.5%黑人），28.5%已确诊心血管病，3.9%存在亚临床心血管病，96.1%已接受降压治疗。研究对比SBP<120 mmHg与<140 mmHg两种目标策略，主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、不稳定心绞痛住院或心力衰竭住院的复合终点，最长随访48个月。这两项研究以硬终点为主要结局，其结果将为以培哚普利为基础的SPC方案在糖尿病和卒中高危人群中降低心血管事件提供来自随机对照试验的直接证据，进一步明确SPC在强化降压策略中的定位。
SPC降低心血管硬终点的证据正在从多个维度逐步积累。加拿大真实世界队列研究证实SPC较自由联合可降低心血管复合终点风险11%、全因死亡风险15%；ASCOT随机对照试验验证了以培哚普利为基础的联合方案可显著降低心血管死亡、卒中和冠心病事件风险。SPC通过简化方案提升依从性，通过平稳降压减少血压变异性，通过机制互补实现增效减毒，最终转化为心血管事件的减少。随着OPTIMAL等研究结果的公布，SPC在高血压管理中的硬终点证据将进一步充实，为其在强化降压时代的核心地位提供更加坚实的循证基础。
王宁 教授
副主任医师，医学硕士，首都医科大学附属北京安贞医院高血压科
主要从事高血压病的临床工作，具有丰富的临床经验，擅长高血压病的诊断、鉴别诊断及综合防治，特别是继发性高血压及顽固性高血压的诊治
在核心期刊发表论文多篇，参与编著《实用高血压学》第三版、《高血压治疗学》、《高血压科患者的治疗与保健》、《县医院高血压诊疗规范》和《高血压科疾病诊疗规范》。被北京市医师协会聘为“心脑血管事件风险因素综合管理”项目组专家。任北京医师协会专家委员会青年委员会委员。中国医疗保健国际交流促进会高血压分会青年学部委员
参考文献（上下滑动查看更多）
[1] 中国高血压防治指南修订委员会，高血压联盟（中国），中国医疗保健国际交流促进会高血压病学分会，等. 中国高血压防治指南（2024年修订版）[J]. 中华高血压杂志（中英文），2024，32（7）：603-700.
[2] 陈鲁原. 从共识看培哚普利/吲达帕胺固定复方制剂的治疗优势[J]. 中华高血压杂志，2019，27（10）：909-912.
[3] Verma AA, Khuu W, Tadrous M, et al. Fixed-dose combination antihypertensive medications, adherence, and clinical outcomes: A population-based retrospective cohort study[J]. PLoS Med, 2018, 15(6): e1002584.
[4] Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial[J]. Lancet, 2005, 366(9489): 895-906.
[5] J Cell Mol Med. 2017 Nov;21(11):2634-2642.
[6] Chen P, Chaugai S, Zhao F, et al. Cardioprotective Effect of Thiazide-Like Diuretics: A Meta-Analysis[J]. Am J Hypertens, 2015, 28(12): 1453-1463.
[7] Santo K, Martins E, Silva GS, et al. Intensive blood-pressure control for the prevention of major cardiovascular events in patients with type 2 diabetes: rationale, design and baseline characteristics of the OPTIMAL-DIABETES randomized trial[J]. Am Heart J, 2026, 302: 107545.
审校丨首都医科大学附属北京安贞医院 王宁教授
撰写丨中国医学论坛报社 马释然
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