结直肠癌是起源于结直肠黏膜上皮的恶性肿瘤，是临床最为常见的恶性肿瘤之一，定期筛查已被证实是降低结直肠癌发病率和死亡率的有效手段。美国预防服务工作组（U.S. Preventive Services Rask Force，USPSTF）建议50～74岁的男性和女性都应定期进行结直肠癌的筛查测试。肠镜检查是结直肠癌筛查的金标准，但是侵入性测试有一定的健康风险，且需要禁食和肠道清洗。目前，较为广泛使用的无创结直肠癌筛查有：粪便免疫化学检测、粪便DNA检查和血液测试。

       今年2月，PolypDx™作为首个也是唯一一个以尿液筛查结直肠癌的高灵敏度诊断测试，被纳入USPSTF最新出炉的结直肠癌筛查的最终研究计划。PolypDx™是一种全新的以先进代谢组学为基础，以液质联用（LCMS）技术为平台的无创结直肠癌筛查测试。该测试将尿液样品进行最小限度的预处理，可在3分钟内完成。其取材方便，成本低廉，无需经历肠道清洗等准备，那么它是否能成为结直肠癌早期筛查的未来呢？今日PolypDx™的研究者邓律博士，为我们讲述其研发历程。

       我国每年结直肠癌新发病例超过25万，死亡病例约14万，新发和死亡病例均占全世界同期结直肠癌病例的20%。80%～95%的结直肠癌由腺瘤性息肉转化而成，结直肠癌的转归及预后与病变分期密切相关，腺瘤性息肉、局部结直肠癌、区域性结直肠癌、转移性结直肠癌患者单纯手术治疗或联合辅助治疗后，五年生存率分别为100%、90%、71%和14%。

尿液的代谢组学

       代谢组学诞生于上世纪末，由英国伦敦帝国大学Jeremy Nicholson教授创立，之后迅速发展并渗透到多个领域，如疾病诊断、医药研制开发、营养食品科学、毒理学、环境学，植物学等。代谢组学是在后基因组学时代兴起的一门跨领域学科，是针对特定细胞过程遗留下的特殊化学指纹（小分子，分子量<1000 Da）的系统研究。作为一种新的“组学”科学，与基因组学和蛋白质组学相比，代谢组学的临床研究侧重于体内各种代谢途径中涉及的小分子代谢物的共性、特性和规律，因此，研究人员认为代谢组学与生理学的联系更加紧密，它提供了生命系统代谢状态的动态显型画像。

       疾病导致机体病理生理过程发生变化，引发代谢产物相应的改变，通过分析比较患者和健康人群的代谢产物，可寻找特定疾病的生物标志物，从而提供一种较好的疾病诊断方法。目前，已发现人体中有40，000多种小分子（代谢物），针对它们的定量研究可提供有用的人体健康状况信息，现有的临床测试50%以上是基于小分子代谢物的，如新生儿筛查、维生素、胆固醇、激素测试以及药物检测等。

      尿液一直是代谢组学研究 “青睐”的生物流体，它易于大量获取，基本上不含干扰蛋白质、脂质及化学复合物。目前，人体尿样中已鉴定出超过2650种代谢物，它们的特定浓度可反应个体当前健康状况。

      核磁共振波谱技术(NMR)和质谱技术（MS）在代谢组学中的广泛应用，掀起了以代谢组学为基础的临床研究新高潮。NMR和MS显著的优势是可一次观测多种代谢物，并且重现性好，无破坏性，测量时间短，精确度高。

PolypDx™的研发过程

      PolypDx™的研发是通过临床大数据收集、疾病生物标志物筛选和诊断测试的研发和临床验证，这系统的3步研究实现的。

      2010～2014年，由加拿大阿尔伯塔大学（University of Alberta）、埃德蒙顿市（Edmonton）肠癌筛查项目组和阿省卫生局（Alberta Health Services/AHS）联合开展的临床研究发现，在近1000例受试者的临床试验中，以肠镜检查为参考标准，Haili Wang和Richard Fedorak博士利用NMR技术发现在健康和患腺瘤性息肉人群中，存在14种小分子代谢产物标志物的显著差异。随后，邓律博士在2017年将这一科研成果转化到LCMC平台，并进一步优化，以琥珀酸（succinic acid）, 肉碱（carnitine）和抗坏血酸（ascorbic acid）三种代谢生物标志物的定量结果，结合受试者年龄、性别和吸烟状况等综合因素，由自主研发的人工智能算法分析，来区分健康和患腺瘤性息肉人群，实现了该技术的临床应用——基于人群的早期结直肠癌筛查。

       2013～2016年，由阿尔伯塔大学、中国上海疾病防治控制中心和华大基因联合进行的为期三年，包含近1000例中国受试者的临床试验，验证了PolypDx™测试在中国人群的准确度。

       2018年，费城，美国胃肠病学会年会（ACG）上，邓律博士题为“结直肠癌尿液代谢生物标志物组 ”的学术海报，获得了总统海报殊荣。每年仅有不到5% 的学术海报能获得这一殊荣。该研究与阿尔伯塔大学、纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）, 和奥巴费米亚沃洛沃大学教学医院（Obafemi Awolowo University Teaching Hospitals）合作完成，报道了尿液代谢标志物用于检测结直肠癌在加拿大、美国、以及尼日利亚人口中的通用性。

       2019年，该结直肠癌尿液代谢标志物的研究成果发表在《癌症流行病学生物标志物与预防》（Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention）杂志。以二乙酰精胺（diacetylspermine）和犬尿氨酸（kynurenine）作为癌症标志物，由自主研发的人工智能算法分析，区分健康人群和结直肠癌患者。受试者工作特征曲线（ROC）下面积（AUC）为0.864，特异性为80.0％，灵敏度为80.0％。

PolypDx™的工作流程

      如果PolypDx™ 结果为阳性，说明测试者结直肠中很可能有腺瘤性息肉，建议其进行肠镜检查来切除息肉，从而防止其发展为结直肠癌。

       如果PolypDx™ 结果为阴性，说明测试者结直肠中不太可能有腺瘤性息肉，只需继续常规的筛查。

PolypDx™的使用现状

       2017年起，PolypDx™ 以实验室自主研发检测的形式在美国临床实验室改进修正案（CLIA）认证的实验室提供。

       2018年，加拿大PolypDx™评估（CAP）项目在加拿大阿尔伯塔省启动，该项目计划三年内，在阿省五个地区招收3000例受试者，由专科医师、临床医生、患者和诊断实验室专家使用PolypDx™进行结直肠癌筛查，比较评估其与粪便免疫化学检测、肠镜检查的优劣性。加拿大的相关医疗工作者预计该测试可提高结直肠癌的早期筛查率。

       2019年，加拿大卫生部药物和技术局（CADTH）在其最新一期关于加拿大新兴医疗技术的文章中介绍了PolypDx™。CADTH是一个由联邦，省和地区政府建立的非营利组织，为加拿大健康医疗领域的决策者提供关于药物和医疗器械优化选择的客观证据。它是世界领先的健康技术评估（HTA）组织之一，也是加拿大卫生医疗领域循证决策的重要贡献者。

       作为首个也是唯一一个以尿液来筛查结直肠癌的高灵敏度诊断测试，PolypDx™的优势在于直接收集尿液样品，患者无需前期准备，如禁食，节食，肠道清洗等，方便任何医院、体检机构留存检测，相比粪便的样品收集，尿液的收集、处理、运输和储存更易行；相比做肠镜的痛苦，患者的可接受度更高。

       PolypDx™对腺瘤性息肉的灵敏度是现有其他测试的3～5倍，通过对结直肠癌癌变前体-腺瘤性息肉的筛查和切除，可以有效地预防癌症的发生。

       综上所述，关于PolypDx™的研究还在继续，未来是否能成为结直肠癌筛查的有效手段，让我们拭目以待！

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作者 | 邓律 夏翌晨 （Metabolomic Technologies Inc）

编辑 | 刘婷（中国医学论坛报社）