免疫衰老与老年感染、肿瘤及自身免疫性疾病的发生发展密切相关。重庆医科大学附属第一医院胡洪波教授带领团队在国际权威期刊《自然-衰老》（Nature Aging）上发表题为“人类胸腺和外周血单细胞分析揭示T细胞发育与衰老的动态变化”的研究论文。该研究通过多组学技术，系统绘制了人类T细胞从胸腺到外周血的全生命周期动态图谱，首次揭示了胸腺在衰老过程中关键的“开关转换”现象，并成功建立了基于初始T细胞特征的免疫年龄预测模型——“n-TIME”（naive T cell-based IMmune Evaluation）。这一成果不仅为理解免疫衰老提供了高分辨率的细胞图谱，也为开发胸腺再生策略和T细胞免疫重建提供了全新的研究方向。

为此，本报特邀胡洪波教授对该研究进行深度解读，以下为访谈精粹整理。

胡洪波教授：我国正面临着人口老龄化的严峻挑战，这不仅是一个医学命题，更是一个重大的社会议题。数据显示，个体在生命最后半年内所占用的医疗资源约占其整个生命周期医疗消耗的90%以上。因此，探索能够有效延缓衰老、压缩疾病期的干预路径，对于实现“健康老龄化”具有极其重要的意义。

我们所说的“无疾而终”并非遥不可及的理想，而是指通过科学手段，最大限度地缩小实际寿命与健康寿命之间的差距。基于这一理念，我们团队将研究重心聚焦于免疫衰老领域。过去多年，我们在T细胞发育方面积累了丰富的研究基础，尤其是在胸腺微环境调控T细胞定向分化方面有深入理解。我们前期发现，胸腺的衰老与老年人群易发感染密切相关。由此，我们将研究方向明确定位为：以胸腺作为核心靶点，系统研究免疫衰老的机制与免疫重建的策略，同时建立科学的免疫评估体系。这正是本项研究的出发点。

胡洪波教授：本研究的核心发现可以归纳为三个方面，每一个都具有原创性和转化潜力。

第一，我们首次系统解析了人类衰老过程中T细胞发育的动态变化，并揭示了衰老胸腺中一个关键的“开关转换”现象。具体而言，在年轻胸腺中，NOTCH信号的主要来源是配体DLL4，它能够高效地驱动早期胸腺祖细胞（ETP）向T细胞谱系分化。然而，随着年龄增长，胸腺微环境发生重塑，NOTCH信号的来源逐渐从DLL4转换为JAG1。这种转换导致ETP向T细胞发育的潜能显著降低，而向固有淋巴细胞（ILC）发育的潜能反而增加。这一发现从信号源头上解释了为何衰老胸腺的T细胞输出能力下降，为开发逆转胸腺退化的干预策略提供了全新的分子靶点。

第二，我们首次鉴定出CD38可作为人类近期胸腺迁出细胞（RTE）的表面标志物。RTE是刚刚从胸腺迁移到外周血、尚未经历抗原刺激的初始T细胞，其数量直接反映胸腺的新近输出功能。过去由于缺乏特异性标志物，RTE的检测一直存在技术瓶颈。我们的研究通过单细胞转录组和流式细胞术的交叉验证，证实CD38阳性初始T细胞即为人类RTE。这一发现在后续其他独立研究中也得到了侧面验证，为临床上评估胸腺功能状态提供了简便而可靠的生物标志物。

第三，基于初始T细胞的转录组特征，我们成功构建了免疫年龄预测模型——“n-TIME”。该模型通过检测外周血中初始T细胞的基因表达谱，可以量化个体的免疫年龄。与传统的基于实际年龄的评估不同，该模型能够更灵敏地反映免疫系统的真实功能状态，为早期识别免疫衰老提供工具。后续我们将重点优化该模型，降低技术成本，并推动其在临床体检和疾病管理中的广泛应用。

胡洪波教授：这正是我们构建“n-TIME”模型的初衷。研究结果表明，免疫年龄与实际年龄并非始终同步，两者存在显著的不一致性，而这种不一致性恰恰具有重要的临床意义。

在研究过程中，我们分析了7位百岁老人的外周血样本，发现他们的免疫年龄显著低于其实际年龄。这一结果提示，健康长寿人群的免疫系统可能呈现一种相对“年轻化”的状态，这或许是其能够抵御感染、肿瘤和自身免疫疾病的重要免疫学基础。反之，将该模型应用于多种疾病队列后我们发现，慢性病毒感染（如HIV、HBV）以及自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、重症肌无力）患者中，免疫年龄普遍高于实际年龄，呈现免疫加速衰老的特征。虽然我们尚未在肿瘤患者中进行大规模验证，但基于现有数据和免疫衰老的一般规律，我们推测肿瘤患者的免疫年龄大概率也显著高于其实际年龄。

因此，n-TIME模型具有识别“隐性衰老”人群的潜力。有些人虽然实际年龄不大、外观也显得年轻，但其免疫系统可能已经出现了加速老化的趋势，这类人群恰恰是感染、肿瘤及慢性炎症性疾病的高风险群体。通过该模型进行筛查，我们可以更早地识别出这类高危个体，从而为临床实施早期干预提供依据。基于此，我们团队计划在今年进一步扩大样本量，纳入更多样化的人群和疾病类型，持续优化模型算法，并推动其在体检筛查、术前风险评估以及慢病管理中的实际应用。

胡洪波教授：胸腺法新属于胸腺肽类药物，在临床上已有数十年的应用历史，积累了大量的真实世界数据和应用经验。现有研究发现，胸腺法新的作用靶点较为广泛，它不仅可以影响固有免疫细胞如树突状细胞、巨噬细胞的功能，还可能直接作用于适应性免疫细胞，尤其是T细胞。从机制上看，它非常适合用于免疫衰老人群的干预。同时，胸腺法新能够提升T淋巴细胞的数量，并可能增强T细胞的功能活性。基于我们的n-TIME模型预测，合理的胸腺法新干预有望改善初始T细胞的功能状态，从而使免疫年龄评分呈现年轻化的趋势。然而，胸腺法新是否能够影响其他免疫细胞亚群的功能，例如调节性T细胞或记忆T细胞的长期维持，目前尚需进一步明确。

这也为我们指引了未来研究可以突破的重要方向。既然临床上已经观察到明确的效果，我们相信，通过严谨的研究设计，结合我们团队建立的多维度免疫评估方法，以及利用单细胞多组学技术进行深入的机制研究，完全有可能进一步解析胸腺法新的真实作用机制。这不仅能为现有临床应用提供更坚实的理论依据，增强临床医生合理用药的信心，还能进一步推动胸腺法新及其他胸腺肽类药物在免疫衰老相关疾病中的精准应用，例如制定更优化的给药方案、筛选最有可能获益的患者人群。

胡洪波教授：当前，针对衰老胸腺的再生研究仍面临两大瓶颈。第一，现有干预手段（如生长因子、激素等）因靶向胸腺的特异性不足，在激活胸腺功能的同时往往伴随明显的全身性副作用，限制了其临床转化。第二，目前对于胸腺功能的再生研究仍不充分，现有的胸腺类器官技术在支持T细胞功能性再生方面尚不成熟，距离临床应用还有较远距离。

面对这些挑战，我们团队未来将以靶向胸腺的免疫重建作为重点方向，具体规划三条清晰的转化路径：

第一，开发靶向递送系统。我们将基于腺相关病毒（AAV）或纳米颗粒（NP）技术，设计能够特异性靶向胸腺微环境的递送载体。通过将修复胸腺功能的基因或小分子药物精准递送至胸腺基质细胞，在恢复胸腺功能的同时最大限度减少全身暴露带来的副作用。

第二，筛选特异性靶向基因。基于本研究中发现的衰老相关分子变化（如DLL4向JAG1的转换），我们将进一步筛选和验证可用于干预的特异性分子靶点。这些靶点可能包括调控胸腺上皮细胞衰老的关键转录因子、表观调控因子或信号通路分子。鉴定出这些靶点后，可以开发基因编辑或小分子药物，实现针对胸腺功能的精准修复。

第三，探索胸腺类器官的构建。我们将基于胸腺器官形成的发育生物学机制，尝试在体外构建具有功能性T细胞支持能力的胸腺类器官模型。经过动物实验验证其安全性和有效性后，逐步推进类器官移植等临床转化研究。

通过以上三条路径的努力，我们希望能够为免疫功能下降的老年人群、移植后患者及慢性病毒感染人群提供精准、安全、有效的免疫重建策略，真正实现从机制研究到临床应用的跨越。

本文由胡洪波教授审校