研究背景

IgA肾病是全球最常见的原发性肾小球肾炎，属于进展性、异质性免疫介导性肾病。即便接受现有标准治疗，仍有高达50%的患者在确诊后10~20年内进展为肾衰竭。传统治疗以生活方式干预、血压控制与降蛋白尿药物为主，难以从发病机制层面阻断疾病进展。

现有证据表明，补体旁路途径过度激活是IgA肾病的核心致病环节，可引发肾小球炎症与肾损伤，约 90%患者存在肾小球C3沉积，且沉积程度与疾病进展、不良预后密切相关。iptacopan是口服强效补体因子B抑制剂，可特异性阻断补体旁路途径活化，前期Ⅱ期研究及Ⅲ期9个月中期分析已证实其能显著降低蛋白尿，且安全性可控，并基于中期结果获美国 FDA加速批准用于原发性IgA肾病治疗。本研究为 APPLAUSE-IgANⅢ期试验的24个月最终分析，旨在明确iptacopan对IgA肾病患者肾功能下降的长期影响。

研究设计

本研究为国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验。

• 主要终点：24个月年化总eGFR下降斜率。

• 关键次要终点：复合肾衰竭终点［eGFR较基线持续下降≥30%且≥4周、eGFR持续<15 ml/(min・1.73m²）且≥4 周、启动维持透析≥4 周、肾移植、肾衰竭死亡，先发生者为准］；9 个月时 24小时尿蛋白/肌酐比值< 1.0 g/g的患者比例；9个月时慢性病治疗功能评估-疲劳量表（FACIT-Fatigue）评分变化。

• 探索性终点：24 个月蛋白尿缓解率、补体旁路途径生物标志物变化、血尿变化等。

• 安全性终点：不良事件、严重不良事件、感染事件等。

研究结果

共477例患者纳入最终分析，依普塔可潘组238例，安慰剂组239例。

两组基线年龄、性别、种族、蛋白尿水平、eGFR、肾活检病理分型、基础用药（肾素-血管紧张素系统抑制剂、SGLT2抑制剂）等均衡可比，亚洲人群约占 50%，符合全球高风险 IgA 肾病患者特征。

iptacopan组24个月年化eGFR下降斜率为-3.10 ml/（min・1.73 m²・年），安慰剂组为-6.12 ml/（min・1.73 m²・年），组间差异 3.02ml/（min・1.73 m²・年）（95% CI：2.02~4.01，校正P<0.001），iptacopan显著延缓肾功能下降。

补充分析显示，24 个月时iptacopan组eGFR较基线平均下降5.62 ml/(min・1.73m²），安慰剂组下降10.64ml/(min・1.73m²），差异5.02ml/(min・1.73m²）。该疗效在年龄、性别、地域、蛋白尿、eGFR、血尿、SGLT2 抑制剂使用等各亚组中一致。

• 蛋白尿缓解：9个月时iptacopan组43.9% 患者尿蛋白/肌酐比值<1.0 g/g，安慰剂组仅 17.5%，差异26.4个百分点（OR=4.45，95% CI：2.79~7.09，P<0.001）；24 个月时缓解率更高（40.7% vs 23.7%）。

• 复合肾衰竭终点：iptacopan组发生率 21.4%，安慰剂组33.5%，风险比HR=0.57（95% CI：0.40~0.81，校正 P=0.003），肾衰竭风险显著降低43%。

• 疲劳评分：两组9个月FACIT-Fatigue评分变化无统计学差异。

结论

讨论

本研究发现iptacopan使肾功能年下降速率减半，且疗效覆盖各亚组人群，验证了补体激活在IgA肾病进展中的关键作用。

与同期公布的其他IgA肾病Ⅲ期研究相比，iptacopan在延缓eGFR下降方面表现出明确的临床优势，且口服给药便捷，无糖皮质激素相关不良反应。研究中联合 SGLT2 抑制剂的亚组获益更显著，提示靶向补体与代谢调控联合治疗可能带来额外增益，值得进一步探索。

安全性方面，iptacopan未出现新的安全信号，严重感染风险略升，但荚膜菌感染发生率与对照组无显著差异，且无致命感染事件，证实疫苗接种基础下的用药安全性。疲劳评分无改善，与基线疲劳程度接近健康人群相关。

本研究存在一定局限性：仅纳入高进展风险患者，对低风险人群疗效未知；未明确最佳用药时长与联合治疗方案；缺乏超过24个月的长期安全性数据；尚未明确疗效预测生物标志物。

来源：今日肾病编译整理