＜第7期＞

肠纤维化导致肠狭窄是CD的一个主要并发症，也是CD患者需要手术治疗的主要原因。传统的抗炎治疗只能在一定程度上减少肠狭窄的发生，目前尚无特异性治疗肠纤维化或肠狭窄的药物。如何治疗肠狭窄是CD研究领域的重点和难点。本研究分析了来自20例患者的409,001个肠细胞的转录组，构建了第一个全层CD的scRNAseq图谱，创新性地提供了关于上皮、免疫和基质成分的信息，并能够表征不同肠段和组织层次的细胞类型的特异性差异。研究数据表明，CDH11是致狭窄性CD发生的关键驱动因素，也是一个潜在的治疗靶点。

本研究结果为CD提供了几个新的关键发现。首先，无炎症、有炎症无狭窄和狭窄的肠段在细胞类型和转录水平上的主要差异存在于黏膜/黏膜下层。尽管CD患者的固有肌层明显增厚并导致肠梗阻症状，但在固有肌层中检测到的改变要少得多。

其次，成纤维细胞是CD的主要信号发送中枢。到目前为止，尚不清楚是哪些机制驱动了从单纯的炎症进展到纤维性狭窄，以及该进展是由炎症依赖性的还是非依赖性的过程驱动的。作为主要的信号发送者，成纤维细胞处于阻断炎症向纤维化转变或直接预防或消除纤维化策略的核心。

第三，本研究在CD中发现了大量的MMP/WNT5A+成纤维细胞。这种成纤维细胞类型与来自抗TNF治疗耐药的UC患者黏膜的炎性成纤维细胞(IL13RA2/IL11+)相匹配，由此推测，MMP/WNT5A+成纤维细胞的存在与抗TNF耐药的相关性是由纤维化的存在介导的。研究者还发现，CXCL14+成纤维细胞群共表达PDGFRA或ADAMDEC1，在CD中表现出最明显的转录变化。CXCL14+成纤维细胞与细胞外基质（ECM）产生增加有关，并且CXCL14本身具有促纤维化特性。ADAMDEC1在结肠炎成纤维细胞对组织重塑和愈合的反应中起关键作用，而PDGFRA+成纤维细胞显示增殖表型，是胶原蛋白的主要来源。

CDH11是CXCL14+和MMP/WNT5A+成纤维细胞共享的唯一细胞表面受体。新型ECM沉积测定显示，CDH11在体外具有与TGF-b1相当的强促纤维化特性。蛋白质组学和二代测序结果提示，CDH11在体外具有广泛的促纤维化作用。CDH11的靶向药物或基因抑制可在体内试验中减少肠道纤维化，且长期给药后没有发现任何副作用。

本研究通过建立非炎症、炎症和狭窄的CD肠段的详细单细胞图谱，表征了黏膜和黏膜下层特定间充质细胞亚群的强促纤维化活性，并发现CDH11是广泛表达的对ECM产生具有重要作用的细胞表面分子。揭示了CD狭窄新的细胞和分子机制，CDH11是狭窄性CD发生的关键驱动因素和潜在治疗靶点。

医学博士，首都医科大学附属北京友谊医院消化内科住院医师。在国际、国内学术期刊发表论文10余篇，多次在APDW等国际国内学术会议做汇报交流。研究方向：消化道肿瘤发生发展机制及炎症性肠病。

首都医科大学附属北京友谊医院消化内科副主任医师，副教授，青年博导。北京医学会消化病学分会肠道疾病专业副召集人，北京医学会消化病学分会青年论坛副召集人。入选北京市优秀青年人才、北京市科技新星计划等多项人才计划。主持国家自然科学基金、首都临床特色应用研究等多项科研课题。在国际、国内学术期刊发表论文30余篇，多次在DDW、APDW等国际国内学术会议做汇报交流并获青年研究者奖。主要研究方向：炎症性肠病、结直肠肿瘤与肠道微生态。

首都医科大学附属北京友谊医院院长，消化健康全国重点实验室主任，国家消化系统疾病临床医学研究中心主任，国家临床医学协同研究创新联盟秘书长，中国医院协会第三、四届副会长，中华医学会消化内镜学分会第七届主任委员，中华医学会消化病学分会第九届副主任委员，北京医学会消化内镜学分会第六届主任委员，北京医学会消化病学分会第十届主任委员，中国医师协会消化医师分会第四、五届会长，亚太消化内镜学会第六、七届委员，世界华人消化医师协会第一届会长，中华消化内镜杂志主编，中华消化杂志副主编，中华医学杂志（英文版）副主编。