原发性肝癌具有显著的高发难治特征。中国肝癌新发及死亡病例数均占全球总量的40%以上，且约80%的病例与乙型肝炎病毒（HBV）感染相关，病因构成与欧美国家存在高度异质性。这一流行病学差异决定了我国肝癌诊疗策略不能照搬国际指南，而必须立足本土实际，构建更贴近中国人群特点、更具临床可操作性的诊疗体系。

回顾30年治疗演进，肝癌的诊疗理念经历了从单纯外科切除向多学科协作（MDT）模式、从姑息对症向积极综合治疗策略的深刻转变。在这一进程中，早期诊断率的稳步提升与系统治疗领域的革命性突破，成为改写患者生存曲线的两大核心引擎，推动我国肝癌诊疗水平实现历史性跨越。

化疗时代 从“独木难支”到“中国方案”破局

在分子靶向药物问世之前，肝癌系统治疗长期面临有效药物匮乏的困局。多柔比星曾被“约定俗成”为肝癌化疗的标准选择，但其在肝癌中的客观缓解率（ORR）仅为10%～15%，且对于伴有肝功能受损的肝硬化患者，其心脏毒性及骨髓抑制等不良反应显著，临床应用价值有限。PIAF方案（顺铂+多柔比星+氟尿嘧啶+干扰素）的Ⅲ期研究亦未能取得阳性结果，标志着“细胞毒药物堆砌”策略的终结。

肝癌系统化疗的转折点，始于含奥沙利铂方案的探索与突破。 由秦叔逵教授团队牵头的EACH研究，是针对亚太人群开展的Ⅲ期随机对照试验，结果显示FOLFOX4方案较多柔比星显著延长了患者中位总生存（mOS）期。基于此项研究，国家药品监督管理局于2013年正式批准FOLFOX4方案用于晚期肝细胞癌的治疗。这也是在全球范围内，首个经官方药监部门正式批准用于肝癌的系统化疗方案，开启了肝癌化疗的新篇章。

肝动脉灌注化疗（HAIC）则进一步彰显了中国学者的创新贡献。 中国研究者将FOLFOX4方案创新性地应用于肝动脉灌注途径。FOHAIC-1研究表明，HAIC-FOLFOX4对比索拉非尼，mOS期延长至13.9个月，尤其对于合并门脉癌栓（PVTT）这一难治性人群，疗效优势更为突出。该策略已作为晚期肝细胞癌伴PVTT的推荐方案被纳入CSCO指南，确立了HAIC在中国肝癌治疗体系中的重要地位。

靶向治疗时代 从“开门者”到“超越者”

2007年，索拉非尼的问世开启了肝癌分子靶向治疗的“大门”。尽管SHARP研究奠定了其国际地位，但针对亚太人群的Oriental研究的mOS期仅为6.5个月，东方人群绝对生存值较低。从2007年至2017年的十年间，众多国际大型临床研究相继折戟——布立尼布、利尼法尼、舒尼替尼等多款小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物均未能逾越索拉非尼的生存门槛。分析失败根源，在于对肝癌高度异质性的认知不足、临床试验设计经验欠缺及不良反应管理能力薄弱，而中国学者正是在这一过程中不断积累经验，逐步建立起独立开展高质量临床研究的能力体系。

仑伐替尼的REFLECT研究打破了长达十年的沉寂。该研究证实仑伐替尼一线治疗的mOS期非劣效于索拉非尼，无进展生存（PFS）期与ORR均显著提升，为后续与免疫检查点抑制剂的联合应用奠定了坚实基础。中国亚组分析显示获益更为显著，进一步强化了仑伐替尼在中国人群中的临床应用价值。

由中国本土企业研发的多纳非尼，通过对索拉非尼分子结构进行氘代修饰，实现了代谢稳定性与安全性的双重优化。ZGDH3研究证实其mOS期达12.1个月，优于索拉非尼（10.3个月），且安全性更优佳。这一成果不仅是民族制药企业与临床研究者成功合作的典范，也为中国肝癌治疗提供了更具本土特色的TKI选择。

在二线治疗领域，瑞戈非尼（RESORCE研究）、阿帕替尼（AHELP研究） 等TKI相继获批上市。中国原研的阿帕替尼在AHELP研究中显示出对HBV相关肝癌的突出疗效，中国患者中位总生存期达8.7个月，较安慰剂组显著延长，为索拉非尼经治失败的HBV相关肝癌患者提供了有效的后线治疗选择。

免疫革命 重塑格局，中国数据领跑全球

以免疫检查点抑制剂为代表的新型治疗手段，彻底改变了肝癌的治疗策略、疗效预期与患者结局，使2017年成为肝癌治疗格局的分水岭。

在免疫治疗探索初期，纳武利尤单抗凭借CheckMate 040研究的亮眼数据获得美国食品与药物管理局（FDA）加速批准用于二线治疗，成为首个获批肝癌适应证的PD-1抑制剂。然而，后续确证性研究CheckMate 459（纳武利尤单抗单药一线对比索拉非尼）却未能达到预设的主要研究终点，提示单药免疫治疗的获益有限，联合策略成为必然方向。

在PD-1单抗单药领域，帕博利珠单抗二线治疗晚期肝癌的西方Ⅲ期研究（KEYNOTE-240）未能达到预设的统计学阈值，然而由秦叔逵教授牵头的KEYNOTE-394研究，在亚太人群中成功取得了mOS阳性结果，并据此于2023年获得国家药品监督管理局批准二线适应证。这一“西方失败、东方成功”的独特现象，深刻提示了HBV相关肝癌与丙型肝炎病毒（HCV）/酒精性相关肝癌在免疫治疗应答上的潜在差异，彰显中国学者立足本土人群特征开展独立验证研究的重要价值。

替雷利珠单抗的RATIONALE-301研究则在单药治疗领域提供了另一种选择。该研究证实替雷利珠单抗一线治疗的OS非劣效于索拉非尼，且安全性更优。秦教授在报告中指出，这一研究为无法耐受联合治疗的患者提供了重要的单药选择。

在单药研究基础上，联合治疗策略全面铺开。在靶免联合领域， “A+T”方案（IMbrave150研究）首先确立了一线地位，中国亚组数据尤为突出。随后信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物的ORIENT-32研究，成为首个专门针对中国HBV相关肝癌人群的Ⅲ期阳性研究，但是mOS数据尚未报告。

中国原研的“双艾”方案（卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼） 在CARES-310研究中mOS期突破至23.8个月，成为迄今为止以中国患者为主体的Ⅲ期研究中最长的生存记录，充分展现了中国原研方案在全球肝癌治疗领域的竞争实力。

秦教授特别以“不是所有牛奶都是特仑苏”这一形象比喻，提醒学界理性看待免疫联合TKI的探索。他指出，帕博利珠单抗联合仑伐替尼的“可乐组合”在多瘤种中连续挑战均以失败告终，充分说明并非所有PD-1/PD-L1与TKI组合都能产生协同效应，联合方案的成败取决于药物自身的活性、剂量选择、毒性管理及对肝癌生物学特性的深入理解。

在双免联合领域，度伐利尤单抗联合曲美木单抗（STRIDE方案）的HIMALAYA研究开启了双免治疗的先河，试验组5年OS率达19.2%，使得晚期肝癌终于可以谈论长期生存。CheckMate-9DW研究进一步将纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y）一线治疗的mOS期推高至23.7个月，4年OS率达31%，意味着晚期肝癌患者有望实现长期的可能，为肝癌治疗树立了新的疗效标杆。

联合新时代 从晚期前移至早期探索

秦教授指出，当前肝癌治疗策略已不再局限于晚期人群。随着系统治疗疗效的显著提升，将靶向、免疫治疗前移至中期乃至围手术期，已成为临床研究最活跃的前沿方向。

在中期肝癌领域，经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）联合靶向及免疫治疗的“三联方案”取得系列突破。EMERALD-1研究证实，度伐利尤单抗联合TACE及贝伐珠单抗可显著改善PFS期。LEAP-012研究则探索了仑伐替尼联合帕博利珠单抗联合TACE的疗效，同样取得阳性结果。

中国原创的CARES-336研究显示，“双艾”方案联合TACE用于治疗不可切除肝细胞癌，中位PFS期达11.1个月，2年OS率高达82.0%。亚组分析表明，HBV相关肝癌、既往接受过手术消融治疗及合并血管侵犯的患者获益更为显著。

EMERALD-3研究进一步评估了STRIDE方案联合仑伐替尼及TACE的治疗价值。结果显示，三联方案组mPFS期较TACE单药组显著延长，同时，不联合仑伐替尼的STRIDE+TACE组同样取得了12.9个月的mPFS期，提示部分中期肝癌患者可能不需要联合TKI即可从双免联合TACE中获益。

在围手术期治疗领域当中，CARES-009研究采用“三明治”组合策略——卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼→手术→卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼，针对根治性切除/消融后高危复发患者。结果显示，中位无复发生存期较单纯手术延长近2倍，相关成果发表于《柳叶刀》杂志。此外，以双免为基础的联合方案在围手术期的ORR和疾病控制率均高于单免联合对照组，为肝癌围手术期免疫治疗方案的优化提供了新的思路。

展望未来 锚定五大方向，砥砺前行再出发

当前，我国获批的近30种肝癌治疗药物中，多数属于“快速跟进（Fast-follow）”模式的跟进式创新，尚缺乏真正意义上的原始创新靶点。肝癌缺乏明确的驱动基因与成熟的分子分型体系，是制约疗效进一步跃升的核心瓶颈。

展望未来，秦教授提出五大重点研究方向：一是深化精准治疗，基于GPC3、FGFR4等生物标志物指导个体化用药选择；二是优化联合策略，探索免疫+免疫、免疫+TKI、免疫+化疗、免疫+局部治疗的最佳组合方案；三是研发新型药物，推进双特异性抗体（PD-1/VEGF、PD-L1/TGF-β）、抗体药物偶联物（ADC）、小分子偶联药物（SMDC）以及免疫细胞治疗（CAR-T、TCR-T、TILs）等新疗法的临床开发；四是推进治疗前移，加强围手术期治疗、辅助治疗、新辅助治疗及转化治疗的探索；五是强化中国研究，推动DUBHE-H-308等专门针对中国HBV相关肝癌的大型Ⅲ期研究，为国内临床实践提供充分的本土循证医学证据。

中国医学论坛报 吴心宇 刘芊 根据现场报告整理