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Nature Genetics ┃ 杨剑/曾健团队：屈光不正的多祖源全基因组关联荟萃分析

2026-09-24作者：中国医学论坛报社彭雪影资讯

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西湖大学生命科学学院杨剑教授团队联合澳大利亚昆士兰大学曾健研究员等多国多机构团队，在《自然·遗传学》（Nature Genetics，IF=25.5）发表题为“Multi-ancestry genome-wide association analyses of refractive error augment genetic discovery and polygenic prediction”的研究（图1）。

该研究整合10个队列中约176万名欧洲、东亚和非洲祖源个体的基因数据，针对屈光不正表征进行多祖源全基因组关联荟萃分析，发现241个新关联相关遗传变异，并锁定16个致病变异和23个眼发育相关基因；团队进一步构建整合功能注释的多基因风险预测模型，实现对近视发病、进展、严重程度的风险分层，为高度近视的早期筛查提供了遗传学工具。杨剑、曾健、Chikashi Terao（日本理化学研究所）、周坤（23魔方）和陈钢（微基因）为共同通讯作者，程菲菲（西湖大学生命科学学院）、Xiaoxi Liu（日本理化学研究所）、米豪（23魔方）和王理中（微基因）为共同第一作者。

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图1

屈光不正包括近视、远视和散光，影响全球超过一半人口。其中，高度近视可引起视网膜脱离、脉络膜新生血管及近视性黄斑病变等严重并发症。屈光不正是具有高度遗传性的复杂多基因眼病，但既往屈光不正相关GWAS研究主要集中于欧洲人群，且现有多基因风险评分模型的预测性能仍明显受限。因此，仍需要扩大研究样本队列，并精进预测模型。

【灵感来源与核心设计】

既往屈光不正遗传研究多局限于欧洲人群，而由此构建的多基因风险预测模型在非欧洲人群“水土不服”。近年来，东亚地区的近视人群正在迅速扩张，近视防控逐渐成为眼健康政策的核心内容，因此，研究团队设计了整合欧洲、东亚和非洲祖源人群超176 万样本的基因数据，开展祖源分层及跨祖源GWAS-meta分析，同时结合多算法精细定位、基因优先级分析，结合功能注释筛选潜在因果变异与候选基因，进一步优化多基因预测模型，通过交叉验证、独立队列及跨祖源验证，评估该模型对近视发生、发病年龄、进展速度和严重程度的预测能力（图2）。

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图2

【研究主要结果】

揭示屈光不正的多基因遗传结构：常见和稀有遗传变异合计可解释约46.0%的屈光度差异，证实屈光不正由大量小效应变异共同调控，并受到一定的负向选择作用。
显著扩大遗传变异图谱：跨祖源数据分析后，发现4个东亚祖源特异屈光不正相关信号和1个为非洲祖源特异屈光不正相关信号，共鉴定出932个准独立屈光不正相关变异，其中241个为此前未报道的关联。研究发现欧洲祖源特异的LAMA2位点rs12193446、东亚祖源特异的PDE4B位点rs12063046，以及非洲祖源特异的rs1646026，提示祖源特异变异可能为近视机制研究提供新的切入点。
锁定潜在致病变异与候选基因：多策略精细定位确定16个高可信候选因果变异，并筛选出PRSS56、SIX3、EFEMP1、CTNNB1、PDGFRA、TFAP2B、FBN1、BMP4、SMOC1和TGFBR1等23个眼发育相关基因，为进一步研究眼轴生长、角膜发育和近视发生机制提供了候选靶点。
建立更准确的多基因风险预测模型（RE-PRS）：整合功能注释的RE-PRS可解释21.4%的屈光不正变异，相当于解释了54.2%的常见SNP遗传力；对高度近视的预测AUC达到0.806，联合首次戴镜年龄后预测AUC提高至0.920，提示PRS可作为发病年龄、屈光度和眼轴等临床指标的补充，为高危儿童的早期筛查、重点随访和个体化干预提供了遗传学依据。

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图3

【研究结论】

该研究通过开展屈光不正相关的最大规模多祖源GWAS-meta分析，显著扩展了屈光不正相关遗传变异图谱，并通过基因优先排序和精细定位，提出了一批潜在因果变异和眼发育相关候选基因，在此基础上构建的整合功能注释多基因风险评分能够有效分层近视发生、进展及高度近视风险，显示出用于高度近视早期筛查和精准预防的潜力。

亮点点评

这项研究真正的突破，不在于单纯通过扩大样本量找到屈光不正相关遗传位点，而在于依据跨祖源遗传信息解析屈光不正的完整遗传结构，并将其转化为具有功能解释力和临床预测价值的风险工具。

以往研究多局限于欧洲人群，仅停留在“识别关联标记”的表层观察，既缺少精细因果变异解析和自然选择证据，也难以解释遗传力与多基因评分预测能力之间的差距。本研究通过祖源分层分析、跨祖源Meta分析、功能注释和精细定位，在识别共享及祖源特异遗传信号的同时，进一步构建能够预测近视发生、进展和高度近视风险的多基因风险预测模型，使研究实现了从“发现遗传关联”到“定位潜在因果变异并进行早期风险分层”的关键跨越，完成了从发现到解释、预测的关键突破。

整理：天津市眼科医院刘凌佳
审校：复旦大学眼耳鼻喉科医院钱江教授

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