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笃行致远，惟实励新，中国医学论坛报特邀北京大学肿瘤医院王维虎教授团队共同打造“放眼看前沿”专题栏目，与肿瘤领域医生分享放疗领域前沿进展。专栏内容于中国医学论坛报今日肿瘤微信公众平台、壹生APP实时更新，期待您的持续关注与传播！
非整倍体评分高的非小细胞肺癌能从同步放疗联合免疫治疗中获益
免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade, ICB）为缺乏靶向突变的转移性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的治疗模式带来了重大变革，但仅有部分患者能从中获益。大量临床前证据表明放疗能够影响免疫调控，增强免疫治疗的疗效。然而，放疗和ICB以何种方式联合能发挥协同作用？哪些生物标志物可以用于筛选出从放疗联合免疫治疗中获益的患者？这些问题亟待回答。
美国芝加哥大学、西北大学和斯坦福大学的研究团队开展了一项随机I/Ⅱ期临床研究（COSINR研究，NCT03223155），入组的转移性NSCLC患者，被随机分配至序贯放疗、免疫治疗组或同步放疗联合免疫治疗组（以下简称“序贯组”和“同步组”）。放疗为针对2-4个转移病灶的体部立体定向放疗（stereotactic body radiotherapy, SBRT），免疫治疗为伊匹木单抗和纳武利尤单抗（ipilimumab plus nivolumab, ipi/nivo）；其中序贯组完成SBRT后7天内开始免疫治疗。
对入组患者的同一个病灶在放疗前后分别进行活检，其中序贯组治疗间的活检在完成SBRT后、免疫治疗开始前进行，而同步组在完成SBRT和一周期ICB后的一周内进行。活检所得肿瘤组织进行全外显子组测序和总RNA测序（图1）。
图1 研究方案
主要研究终点为安全性，次要研究终点为治疗的有效性，以及两种联合治疗模式对肿瘤免疫状态的影响。
共入组37例NSCLC患者，其中序贯组19例，同步组18例，中位随访期为17个月。安全性数据之前已在《胸部肿瘤学杂志》（J Thorac Oncol）上报道，同步组的毒副反应低于序贯组。此外，本研究中的同步组取得了良好的客观缓解率（ORR）和总生存（OS），与CheckMate227临床试验的ipi/nivo组相比，ORR为44%对36%，1年OS率为84%对62%，2年OS率为62%对40%。无论在全组37例患者还是活检标本达到测序要求的22例患者中，序贯组和同步组的无进展生存（PFS）期和OS期均无显著差异。
治疗前和治疗中肿瘤组织的DNA测序显示，同步SBRT联合免疫治疗后突变克隆完全或几乎完全消失，且相应的病理切片中TTF1+/CK5+的肿瘤细胞显著减少，这提示病理完全缓解或者接近完全缓解。
RNA测序显示，序贯组单纯SBRT治疗后，T细胞相关基因表达下降，尤其是CD8+T细胞；而同步SBRT联合免疫治疗后，这些关键免疫特征基因表达上调。
进一步针对T细胞受体（T cell receptor, TCR）的分析显示，序贯组单纯SBRT治疗后TCR新克隆不到治疗前的2/3，而同步组SBRT联合免疫治疗后TCR新克隆是治疗前的2倍多（图2a），这说明SBRT联合免疫治疗能够促使肿瘤微环境中大量T细胞的浸润。
同时，使用效应T细胞IFNγ相关特征基因对T细胞的效应能力进行分析，发现效应T细胞特征基因表达在序贯组单纯SBRT后下降，而在同步组SBRT联合免疫治疗后升高（图2b）。
相应病理切片多重免疫荧光染色也验证了上述结果，同步组SBRT联合免疫治疗后肿瘤内CD8+T细胞密度保持治疗前水平或有所增高，而序贯组单纯SBRT治疗后大多数患者肿瘤内CD8+T细胞密度降低（图2c）。
图2 治疗过程中的免疫变化
以上结果表明，与单纯SBRT相比，同步SBRT联合免疫治疗可以更有效地清除肿瘤细胞，增强适应性免疫。同步治疗后活化CD8+T细胞的浸润与肿瘤中已经存在的CD8+T细胞的丢失保持平衡，从而维持肿瘤中CD8+T细胞密度的稳定。
本研究中，既往报道的T细胞IFNγ表达特征、TMB、PD-L1表达以及新抗原载量等已知的ICB疗效预测生物标志物，均未能预测SBRT联合免疫治疗的PFS或OS（图3a）。
近来有文献报道非整倍体（aneuploidy）评分增高与ICB疗效降低相关。非整倍体是整条染色体或染色体臂水平的变异，在肿瘤中普遍存在，对肿瘤细胞的基因组有重大影响。通过分析发生染色体臂水平拷贝数变异（扩增或删失）的染色体所占的比例，得出肿瘤的非整倍体评分。本研究分析了非整倍体评分与生存之间的关系，以本队列中非整倍体评分中位数0.54将患者分为高低两组，在高非整倍体评分患者中，同步组OS比序贯组更优（12个月OS率100%对17%，log-rank P=0.025），PFS与OS有类似趋势（图3b）。
研究者推测非整倍体评分高的患者基线预后较差，因此更能从同步SBRT联合免疫治疗中获益。为进一步验证这个假设，研究团队又在另一个58例患者的独立队列中发现，高非整倍体评分患者中，与单纯ICB治疗相比，放疗联合ICB，尤其是同步实施时，能够带来生存获益（图3c）。
图3 非整倍体评分作为放疗联合免疫治疗疗效预测的生物标志物
据此，研究团队提出肿瘤非整倍体评分高的患者单纯ICB治疗预后较差，而同步放疗联合ICB可以使临床获益最大化。
此研究系统分析了单纯SBRT和同步SBRT联合ICB的患者放疗前后配对肿瘤样本的免疫改变，发现与单纯SBRT相比，SBRT联合ICB增强获得性免疫，增强细胞毒性T细胞的浸润，提高TCR受体多样性，促进肿瘤细胞的清除。研究还发现肿瘤非整倍体评分高的患者可从同步放疗联合免疫治疗中获益。尽管受限于样本量，但该研究结果仍为NSCLC患者个体化的放疗联合免疫治疗方案选择提供了参考，并有望推广至其他肿瘤。
文章解读：北京大学肿瘤医院 姜文艺
内容审核：北京大学肿瘤医院 隋鑫
通讯员：北京大学肿瘤医院 滕悦
滕花景博士、副研究员
北京大学肿瘤医院副研究员、硕士生导师；BMC Genomics编委、Theranostics、Journal of Translational Medicine、Cancer Science等国际期刊审稿人。近年来主要从事恶性肿瘤的遗传基础和表观遗传调控、肿瘤辐射敏感性的基因组和微生物组等研究工作，先后主持国家自然科学基金项目4项。曾以第一、通讯/共同通讯作者在Cancer Cell、Nucleic Acids Res、Briefings in Bioinformatics、Science China Life sciences、Theranostics、Mol Biol Evol等杂志发表文章20篇，授权国内专利4项。
多学科综合治疗已成为当今恶性肿瘤治疗的主要模式。放疗和基于ICB的免疫治疗具有协同作用，但放疗和ICB如何联合？是同步还是序贯？如何选择放疗剂量、分割方式？哪些患者能从联合治疗中获益？深入解析放疗联合ICB治疗过程中肿瘤免疫和基因组状态的变化，将有助于回答上述临床实践中仍有待明确的问题。
本研究比较了序贯或同步SBRT联合ICB治疗转移性NSCLC的安全性和有效性，发现同步放疗免疫组的毒副反应低于序贯组；通过对同一个病灶放疗前后的活检标本进行DNA和RNA层面的测序分析，发现与单纯SBRT相比，SBRT联合ICB能够更有效地促进TCR新克隆的产生，增加免疫细胞尤其是效应T细胞在肿瘤中的浸润；并且发现肿瘤非整倍体评分高的患者可以从同步放疗联合ICB治疗中明显获益。
为了验证肿瘤非整倍体状态与同步放疗联合ICB治疗的关系，该研究团队进一步分析了其它临床研究队列中58例患者的非整倍体水平与ICB疗效之间的关系，结果显示在非整倍体评分高的患者中，与单独ICB治疗相比，放疗联合ICB尤其是同步联合，能够带来生存获益。在放疗联合ICB临床研究的实践中，非整倍体状态很可能也是值得关注的生物标志物，对潜在获益人群的筛选有一定价值。然而，受限于肿瘤组织数量以及外显子组测序深度，此研究没能评估治疗诱导的肿瘤内的异质性对疗效的影响。此外，由于该研究的样本数较少，此结论尚需大样本独立队列的进一步验证；用于评价疗效的非整倍体评分的恰当阈值该如何选择也是后续有待解决的问题。
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