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本报讯 （驻地记者 孙国根） 在国家自然科学基金委、上海市科委和上海市卫计委等项目的共同资助下，复旦大学副研究员徐洁杰课题组经近6年研究发现，透明细胞肾癌肿瘤中巨噬细胞分泌的一种“白介素23”在诱导抗肿瘤免疫抑制和肿瘤免疫逃逸中有重要“破坏”作用，该成果对免疫治疗高危透明细胞肾癌有重要意义。近日（10月4日）该成果已在线发表在国际泌尿外科权威期刊《欧洲泌尿外科学》（《European Urology》）上，引起国内外同行关注。
据悉，透明细胞肾癌是肾细胞癌的一种，由“叛变”的正常细胞衍生而来，经过很多年才长成肿瘤，其增殖速度用倍增时间计算，1个变2个，2个变4个，以此类推，累积到10亿个以上才会被察觉，由于癌细胞不断倍增，癌症越往晚期发展得越快。透明细胞肾癌对化疗和放疗都不敏感，如术中有癌组织残留，预后极差；透明细胞肾癌是成年人原发性肾肿瘤中最常见的类型，占成人恶性肿瘤的4%，占肾肿瘤的70至80%，占肾恶性肿瘤的90%，多见于60岁左右的人群，男性多于女性，其发病率在不断增加；病因未明；多以无症状性血尿为始发症状，渐出现腰痛并能触及肿物。
徐洁杰课题组长期关注透明细胞肾癌免疫微环境的失常和重塑在肿瘤发生发展和耐药过程中发挥的作用，研究发现肿瘤中的巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞以及其他细胞因子的表达分布与透明细胞肾癌的进展转移及耐药密切相关，并受到肿瘤细胞异常活化分子信号的调控，此提示它们可以作为透明细胞肾癌的新兴免疫治疗靶点。
课题组进一步研究发现，透明细胞肾癌相较于其它肿瘤，具有大量摄入并异常代谢“谷氨酰胺”以满足其恶性增殖需求的特点。那么这种异常代谢是否与人体抗肿瘤免疫的失常或抑制有关呢？于是课题组通过免疫组化、流式细胞术等方法对患者肿瘤新鲜组织进行检测，发现“谷氨酰胺”嗜好的肾癌组织含有极高的“白介素23”的表达，且这种高表达与患者肿瘤浸润呈正相关，“白介素23”具有极强的抑制人体抗肿瘤免疫反应的“破坏作用”。 为进一步证实这一结果，课题组通过提取患者肿瘤组织的免疫细胞的方法进行体外功能学实验，结果发现“白介素23”具有明显的促进“坏”细胞增殖及分泌免疫抑制分子的能力；更进一步研究发现，这些“白介素23”来自与肿瘤相关的巨噬细胞，且证实肿瘤细胞谷氨酰胺异常代谢是导致巨噬细胞分泌“白介素23”的原因，从而促进透明细胞肾癌的进展和转移。课题组基于大样本的临床队列研究最终表明，透明细胞肾癌中“白介素23”的高表达与患者肿瘤的不良生存紧密相关，而患者肿瘤组织培养和小鼠成瘤实验也表明，“白介素23”抑制剂具有激活抗肿瘤免疫和改善小鼠生存的效果。该作用机制的研究成果可能为临床治疗高危透明细胞肾癌提供新的免疫治疗方法。
复旦大学基础医学院博士研究生傅强、上海交通大学医学院附属瑞金医院许乐博士、上海交通大学医学院附属第九人民医院王一惟博士及复旦大学基础医学院硕士生姜琦为论文的共同第一作者；复旦大学基础医学院徐洁杰、张伟娟及复旦大学附属肿瘤医院戴波为论文的共同通讯作者。
相关链接
10月4日，相关研究成果以《肿瘤相关巨噬细胞分泌的IL-23连结肾癌谷氨酰胺代谢及免疫逃逸》(“Tumor-associated macrophage-derived IL-23 interlinks kidney cancer glutamine addiction with immune evasion”) 为题在线发表于国际泌尿外科权威期刊《欧洲泌尿外科学》（European Urology）。
(18)30718-8/fulltext
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