研究提示HER2阳性的异质性可能表现为肿瘤内不同区域HER2表达的差异，或接受新辅助（化疗或内分泌）治疗后HER2表达的改变，这些异质性可能与肿瘤存在的亚克隆相关。治疗等外界手段的干预可使主克隆减弱，因此，其他突变的亚克隆成为表达主体，从而产生异质性。

       这类HER2阳性乳腺癌患者可能病理完全缓解（pCR）率低、HER2蛋白表达水平低，临床需探索其他治疗方案。

       目前已开展相关研究，如第二代抗体偶联药物曲妥珠单抗-德鲁替康（deruxtecan）（DS-8201a），由伊立替康衍生物deruxtecan偶联曲妥珠单抗形成。在进行临床前研究时发现，人源肿瘤异种移植（PDX）模型上HER2表达水平低的肿瘤，药物活性更高。I期研究结果显示，在HER2阳性且低表达的患者中均有肿瘤的退缩。分析作用机制，可能在杀伤HER2高表达的肿瘤细胞后，药物通过有效的跨膜作用，发挥旁观者效应，作用于周边HER2低表达的肿瘤细胞，从而显示出对HER2低表达乳腺癌的疗效。

       大会首日介绍了II期DESTINY-Breast 01研究结果，这项国际多中心研究入组了184例HER2阳性转移性乳腺癌患者，DS-8201a单药5.4 mg/kg治疗的客观缓解率（ORR）可达60.9%（95% CI, 53.4-68.0），疾病控制率（DCR）达97.3%（95% CI, 93.8-99.1），中位无进展生存（PFS）期为16.4个月（95% CI, 12.7个月-未达到），中位生存尚未达到。

        值得注意的是，整组患者的间质性肺炎（ILD）发生率为13.6%，死亡率为6.0%。因此，如何尽早发现ILD并给予有效的处理，减少严重不良事件（SAE）的发生，是进一步需要解决的问题。

        另一项HER2CLIMB试验是关于妥卡替尼（tucatinib）的II期随机临床研究。Tucatinib为新型小分子口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物，可选择性结合酪氨酸激酶受体2（ErbB-2）并抑制其磷酸化，阻止ErbB-2信号转导途径的激活，导致表达ErbB-2的肿瘤细胞生长抑制和死亡；另一方面，tucatinib与表皮生长因子受体（EGFR）结合能力弱，减少抑制其磷酸化和增殖，从而在阻断HER2信号传导同时减弱了由EGFR抑制产生的毒性。

        入组的612例晚期乳腺癌患者，按2:1随机分组，接受曲妥珠单抗+卡培他滨±tucatinib治疗，研究组和对照组的中位PFS期分别为7.8个月对5.6个月，1年PFS率为33%对12%，研究组降低疾病进展或死亡风险达46%。总体人群的总生存（OS）期为21.9个月对17.4个月，2年OS率为45%对27%。

        脑转移亚组分析中发现，研究组PFS期有2.2个月的延长。本试验是首个在前瞻性随机对照研究中报告脑转移治疗结果的研究，为脑转移患者的治疗提供了更为客观的数据。

        毒性方面，3-4级不良反应发生率研究组和对照组分别为55%和49%，无明显差别，研究组不良事件导致的治疗终止率不超过6%。因此，tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨可能成为HER2晚期转移性乳腺癌（MBC）新的治疗方案，尤其对于脑转移患者有着更加积极的意义。

       III期临床研究SHOPHIA展示了头对头比较margetuximab+化疗和曲妥珠单抗+化疗的第二次分析结果。2018年10月初次数据分析显示，margetuximab+化疗组疾病进展风险降低了24%，2019年9月第二次中期分析发现，PFS数据与以往一致，margetuximab+化疗组能改善PFS（HR 0.71, P=0.0006），且OS期有延长的趋势（中位生存期为 21.6个月对19.8个月；HR 0.89，P=0.326）。

       同时，探索性前瞻性分析发现，携带CD16A-F等位基因的试验组PFS期延长了1.8个月，OS期延长了4.3个月（P=0.005；P=0.087）。由此可见，CD16A-F可作为潜在的抗HER2治疗疗效预测指标，可帮助临床患者的用药筛选。该研究最终的生存结果将在出现385例事件数后进行分析，届时我们将获得更准确的生存数据，从而明确该方案的疗效。

作者 ｜ 袁芃（中国医学科学院肿瘤医院）

编辑 ｜ 刘婷（中国医学论坛报）