随着基因组学及生物大分子技术的日渐成熟，肿瘤精准医学将个体疾病的遗传学信息、诊断、治疗三者结合，使肿瘤的诊治更具有针对性、靶向性和特异性。CRC，尤其是晚期CRC更是以包含KRAS，BRAF等特殊驱动基因组在内的突变为特征。早在2008年，随着表皮生长因子受体（EGFR） 信号通路的广泛探索和基于各项经典的EGFR单抗药物-西妥昔单抗的研究数据的披露，CRC的靶向治疗迎来新的曙光，也正式开启了CRC的精准治疗之路。

其中RAS突变在晚期CRC中最常见，其发生率约为40%，尤以KRAS基因更为突出，其中KRAS G12C突变转移性CRC患者的发生率约为3%^[1]。基于大型队列的独立分析结果，提示与KRAS野生型相比，KRAS G12C突变与非G12C突变与不良预后相关。基于既往的研究数据，我们发现KRAS G12C抑制剂单药治疗的疗效整体较弱，KRAS G12C抑制剂联合抗EGFR单抗在前期的试验中显示出了令人鼓舞的初步疗效，即相关联合疗法可进一步提高其有效率并为这类突变难治性肿瘤的治疗带来了新的希望。今年ESMO大会上汇报了CodeBreak 300 （NCT05198934）研究的初步结果^[2]，旨在探索KRAS G12C抑制剂索托拉西布（sotorasib，soto）联合抗EGFR抗体帕尼单抗（panitumumab，pani）治疗难治性KRAS G12C突变转移性CRC患者的疗效和安全性^[3]，同时比较了两个不同剂量下（960mg/d和240mg/d）索托拉西布的疗效结果。在本项研究中，两个剂量组的索托拉西布+帕尼单抗组的中位无进展生存期（PFS）分别为5.6个月和3.9个月，均具有显著性优势：soto 960mg +Pani组HR为0.49（P＜0.006），soto 240mg +pani组HR为0.58（P＜0.03）。截止随访总生存期数据尚不成熟。该研究达到其主要终点，并在关键次要终点（ORR，DCR，DOR）方面也显示出具有临床意义的获益。

陈功教授认为，精准医学的开展应具备两个前提：针对某个靶点的治疗药物的研发和“异病同治”理念的生成和发展。CRC的精准治疗仍面临巨大的挑战，生物标志物对人群的筛选具有重要意义。其中尤以MSI/MMR这个生物标志物的发现更为突出。

2015年对于CRC的治疗来说是一个分水岭，基于约翰霍普金斯医学院的研究团队的一项前瞻性研究，发现可基于微卫星状态将CRC分为两个获益/不获益于免疫治疗的两个群体：伴高度微卫星不稳定型（MSI-H）人群和微卫星稳定型（MSS）人群。并在此基础上陆续开展了KEYNOTE-158和KEYNOTE-177这两项以MSI-H型实体瘤和MSI-H型CRC为目标入组人群的研究。本次ESMO会议更新了KEYNOTE-158研究中队列L（中国人群）的数据和KEYNOTE-177研究的5年长期随访数据。

既往KEYNOTE-158研究数据显示，总人群肿瘤客观缓解率（ORR）达到34%，中位生存期已经达到19.8个月^[4.5]，并作为支持FDA批准帕博利珠单抗用于MSI-H晚期实体瘤治疗适应证的重要研究之一。精准分子标志物指导下的异病同治在MSI-H人群中得以实现。今年ESMO公布了20例MSI-H中国实体瘤患者的数据^[6]，结果提示ORR达到70%，且中位持续缓解时间（DOR）和PFS均未达到。这个结果和既往公布的全球人群数据保持了高度一致性。

同时，今年ESMO大会更新了KEYNOTE-177的5年长期随访数据^[7,8]。最新结果显示，尽管约60%的病人在一线标准治疗失败后，交叉至接受帕博利珠单抗等PD-1/PD-L1单抗治疗，帕博利珠单抗组和化疗组的中位生存期分别为77.5个月和26.7个月，进一步显示出临床获益的趋势。陈功教授认为，对于一线MSI-H肠癌的治疗，如果初始没有选对治疗方式，即使可以交叉治疗，但仍存在以下两个问题：（1）40%的患者因为各种原因，没有机会接受后续交叉治疗而失去了接受最佳治疗的机会；（2）哪怕后续交叉接受免疫治疗，其后线使用免疫治疗比前线使用免疫治疗疗效要差。且 KEYNOTE-177的结果显示，如果一线治疗就使用帕博利珠单抗的话，五年生存率高达54%。而实验组和对照组5年PFS率的结果更是达到了36% vs 7%的巨大差异。

两项研究数据提示，MSI-H型肿瘤能够从基于PD-1单抗的免疫治疗中获益，而不受限于瘤种。这开启了基于特定生物标志物精准治疗的新篇章。

尽管免疫治疗被寄予厚望并可能是未来肿瘤治疗最主要的利器。但是免疫治疗只对部分人群起效，所以进一步探索和寻找biomarker显得尤为重要。MSI-H只是我们在CRC精准治疗策略优化的途中迈出的第一步。除此之外，TMB可能是一个突破口。同时，一些与机体免疫状态相关的生物标志物，即通过免疫组化、神经网络或NGS检测等了解机体整体的免疫相关，如免疫评分或免疫标签均具有相应的探索价值和未来应用前景。

陈功教授认为HER2作为一个特殊的生物标志物，是异病同治在CRC的治疗中首个成功的案例。在针对HER2阳性的恶性肿瘤的治疗中，乳腺癌开创了先河。而在消化道肿瘤，胃癌凭借ToGA研究成功逆袭，让我们进一步了解了“异病同治”的理念。而随着CRC治疗困境的出现以及靶向HER2在乳腺癌和胃癌领域所带来的生存获益，HER2在CRC中的意义即抗HER2治疗的预后价值受到广泛关注。

MyPathway^[9]和Heracles^[10]这两个研究最早进行了相关探索。研究结果提示，以曲妥珠单抗为基础联合拉帕替尼或帕妥珠单抗治疗HER2过表达的晚期肠癌，ORR大概在15-20%左右。而2019年是抗HER2治疗在CRC领域的重要分水岭。2019年ESMO年会报道了三项比较重要的关于抗HER2在晚期肠癌的研究结果：HERACLES-B（曲妥珠单抗联合T-DM1），TRIUMPH研究（曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗）及MOUNTAINEER研究（曲妥珠单抗联合图卡替尼）。这三项研究具有以下的共同特征，即均要求入组患者伴HER2 IHC+++或IHC++并以FISH确认的CRC患者，血液或者组织标本均为RAS和BRAF野生型及伴HER2扩增（而非HER2基因突变）。2022年有一个更大的突破，即迎来了ADC药物T-DXd，其开展了系列DESTINY研究，而在肠癌领域的研究包括两项，即DESTINY-CRC01和DESTINY-CRC02。在DESTINY-CRC01研究中^[11]，ORR高达45%，至此认为肠癌的抗HER2治疗到了一个新的时代。

今年ESMO会议上将进一步公布基于Ⅱ期MOUNTAINEER研究的基线分子特征分析。2022年ESMO GI会议中公布的MOUNTAINEER研究的初步分析结果^[12]，让大家看到一种全新的泛HER2抑制剂图卡替尼的初步疗效，即图卡替尼联合曲妥珠单抗在既往接受过治疗的HER2阳性的mCRC中显示出良好的抗肿瘤活性和耐受性。而Ⅲ期MOUNTAINEER-03研究正将这种治疗模式前移至一线进行探索，旨在评估图卡替尼联合曲妥珠单抗和化疗在HER2阳性+转移性CRC中的疗效。陈功教授表示非常期待这一精准治疗试验结果的公布。

同时，陈功教授也提到在本次ESMO会议的HER2专场现场中所提及的目前在CRC领域抗HER2治疗中仍存在的几个关键问题：①HER2扩增且IHC+++、RAS和BRAF均为且不伴HER2突变的CRC患者，任何一种抗HER2的治疗都是有效的；②如果同时合并RAS突变，那么建议使用T-DXd；③如果同时合并HER2的基因突变，MOUNTAINEER-03试验中的治疗方案，即使用曲妥珠单抗联合图卡替尼，是潜在可行的。所以，即使为HER2阳性的肠癌，其抗HER2治疗策略也应基于基因或分子特征进行细分。

ctDNA毫无疑问是目前肠癌领域最热门的话题之一，今年ESMO的年会上便有针对肠癌ctDNA领域的教育专场。陈功教授认为，ctDNA的检测能够潜在实现肠癌患者更高程度的个体化管理，对于不同疾病阶段患者具有不同的意义。对于早期疾病患者，ctDNA水平可以用来评估术后分子残留病灶（MRD），监测辅助治疗疗效，以及发现早期复发^[13,14]。而对于晚期疾病患者，ctDNA水平作为预后标志物和治疗反应的早期指标。ctDNA评估可以补充基于组织的分子特征检测，检测新出现的基因突变，并指导相关治疗策略的选择。

陈功教授同时强调ctDNA的检测技术在不同领域里是存在差异的。如用于早筛^[13]，MRD领域和晚期肿瘤中所应用的ctDNA并非同一个技术，这点需要引起大家的重视。如果只谈MRD，关键技术有tumor-informed或者tumor-naïve。那么目前没有统一标准，而他个人更推荐使用tumor-informed，因为它的敏感度和特异度都比较好。

今年EMSO大会公布了PSGASUS研究结果^[15]，该研究旨在评估液体活检在Ⅲ期及Ⅱ期高危肠癌中术后辅助治疗的可行性。该研究基于术后ctDNA状态对术后患者进行分层：ctDNA阳性患者接受 CAPOX方案化疗，而ctDNA阴性患者仅接受卡培他滨单药化疗。研究结果提示ctDNA阳性+伴明确升高的复发风险，进一步证实了液体活检结果能够通过降低非必要毒性并提高对标准化疗的应答而对术后临床管理的指导具有重要价值。

另外陈功教授团队也在ESMO会议中以poster的形式展示了其与燃石公司合作的前瞻性、观察性的ctDNA临床研究^[16]。该研究基于tumor-informed检测手段，入组了250例Ⅰ期到Ⅳ期肠癌患者。本项研究有两个重要的发现：①手术后的的第一次取样时间点， 即1周、2周、3周差别不大。在今年的ASCO GI上，美国真实世界的数据，也发现类似的现象，即认为两周采血跟四周采血是一样的。所以陈功教授的团队一直在探索，并希望把术后首次采血时间点提前到一周或者两周；②未来的ctDNA不仅要经定性判断， MRD是需要被量化的。因此可以通过检测突变分子的浓度，来判断是否对预后有影响，甚至可以根据浓度推断当前的治疗方法是否更利于ctDNA的清除。基于研究发现，如果术前的血液是阳性，但浓度在0.07肿瘤分子/ml以下时，所有术后患者ctDNA均转阴。所以陈功教授认为ctDNA的量化水平应作为未来评效的潜在标准。

2023年ESMO已经落下帷幕，而研究者对CRC领域的未知和不确定仍在不断探索中。相信在未来，各种突破性疗法能够“横空出世”，以进一步改善CRC患者的生存预后。