作者：东部战区总医院 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所 张丽华 安玉 刘正钊 谢红浪

通信作者：谢红浪

肾小管间质性肾炎-葡萄膜炎（TINU）是一种以特发性急性间质性肾炎和葡萄膜炎为特征的罕见病，于1975年首次被报道。该病好发于青少年和年轻女性患者，肾脏和眼部症状可先后或同时出现，常合并全身炎症表现如发热、体重减轻、乏力、恶心纳差等。我们报道1例以肾功能衰竭起病的TINU，旨在提高对本病的认识，减少误诊和漏诊。

患者，女，54岁，因“乏力、纳差2个月余，血肌酐升高1个月余”就诊。患者2020年3月无明显诱因开始出现乏力、纳差，口渴明显，尿量正常，4月5日至当地医院查血肌酐924umol/L，Hb 110g/L，尿蛋白1+，尿糖3+，尿蛋白定量 0.73g/24h，血压170/100mmHg，当地医院诊断为慢性肾功能不全 CKD 5期，予硝苯地平控释片 30mg/日及百令胶囊、琥珀酸亚铁、复方α酮酸片等治疗，4月9日在局麻下行动静脉造瘘术拟待血液透析治疗。5月10日患者开始出现右眼发红、畏光、视力模糊，5月中旬至我院就诊查尿蛋白定量1.32g/24h↑、尿糖3+、血红蛋白100g/L↓、磷1.66mmol/L↑、肌酐6.86mg/dl↑、尿素氮72.89mg/dl↑、尿酸297μmol/L↑、白蛋白44.30g/L、球蛋白34.7g/L↑，双肾大小结构可（图1），考虑急性肾损伤3期，予收住院，病程中患者无发热、关节痛、皮疹、反复发作口腔溃疡等。患者既往史、个人史及家族史无特殊，无药物及食物过敏。

图1：左肾112×47×56mm，右肾 107×42×53mm，双肾皮质回声稍增强

（1）入院查体：血压：122/70mmHg，神清，右眼结膜泛红伴疼痛畏光，咽不红，心肺查体未及明显异常，腹软、无压痛，肝脾肋下未触及，双下肢无浮肿，左前臂可见一长约3cm陈旧性手术疤痕，可触及震颤。

(2)尿液检验：尿蛋白定量1.02g/24h↑、尿常规尿蛋白±、红细胞阴性、葡萄糖3+、尿NAG酶(肌酐比值法)肾科1.9U/g*cr、RB蛋白6.49mg/L↑、24小时尿葡萄糖4.0mmol/L↑，尿C3及尿a2-m 正常；尿理化性质六项均正常。

(3)血常规：白细胞计数4.87×10⁹/L、血红蛋白94g/L↓、血小板计数224×10⁹/L、C反应蛋白1.2mg/L。

(4)血生化检验：白蛋白40.40g/L、球蛋白35.9g/L↑、肌酐6.37 mg/dl↑、eGFR(CKD-EPI)7 ml/min/1↓、尿素氮54.60 mg/dl↑、血尿酸 242 umol/L、肝功能及血脂正常，血钾3.75 mmol/L、血钠140.7 mmol/L、血氯104.2 mmol/L、血钙2.35 mmol/L、血磷1.21 mmol/L，二氧化碳结合力21.2 mmol/L。

(5)糖代谢检查：空腹葡萄糖5.39mmol/L、餐后2h血糖9.9 mmol/L↑、HbA1c5.1%；胰岛功能：空腹时胰岛素10.20 mIU/L、C肽5.69 ng/ml，餐后2h胰岛素171.00 mIU/L↑、C肽＞20.00 ng/ml↑。

(6)免疫学检验：ANA 1:128，ds-DNA、Sm、Ro-52、SS-A、SS-B、抗心磷脂抗体、LA、抗β2GP1、MPO-ANCA、PR3-ANCA、抗GBM抗体、类风湿因子、抗环瓜氨酸肽(RA/CP)、抗体抗磷脂酶A2受体抗体均阴性；补体C3及C4正常；淋巴细胞免疫分型CD3 694个/ul↓、淋巴细胞免疫分型CD4 518个/ul、淋巴细胞免疫分型CD8 166个/ul↓、淋巴细胞免疫分型CD20+ 89个/ul；甲状腺功能未见异常；免疫固定电泳阴性；血清 IgG4正常939.00mg/L；血沉33mm/h↑。

(7)肾组织病理：冰冻切片荧光染色C1q trace，弥漫分布，呈颗粒状沉积于系膜区和血管袢，IgG、IgA、IgM、C3、 kappa及lambda轻链染色均阴性。肾组织冰冻切片检查肾间质IgG4阴性。光镜27个肾小球，系膜区未见明显增宽，多个球袢略皱缩、开放欠佳，囊壁节段增厚。PASM-Masson：阴性。肾小管间质病变重度，表现为急性病变伴慢性化，目前以慢性病变为主，多灶性肾小管萎缩、基膜增厚，多灶性肾小管上皮细胞扁平、刷状缘脱落，管腔内见少量蛋白管型、偶见多核巨细胞，间质弥漫增宽、纤维化++~+++，大量炎细胞浸润，以单个核细胞为主，亦见较多中性粒细胞、少量浆细胞，邻近见较多小管炎（图1）。小叶间动脉内膜增厚。

(8)辅助检查：心脏及腹部超声未见异常；甲状腺超声提示甲状腺结节左叶囊性结节，TI-RADS超声分级3级。胸部CT：右肺上叶及中叶实性小结节，考虑纤维硬结，右肺中叶及左肺上叶舌段少许纤维条索。

图2 A：肾小管间质大量炎性细胞浸润（HE，×400）B：肾小管基膜扭曲增厚，见小管炎（↑）

患者尿常规+尿沉渣检查显示尿蛋白阴性、无镜下血尿，尿蛋白定量为少量蛋白尿，血糖正常尿糖阳性，肾功能不全情况下血尿酸不高，以上均提示肾小管损伤；患者肾活检病理组织免疫荧光基本阴性，光镜以肾小管间质损伤为主，急性病变伴慢性化趋势，且间质见大量炎性细胞浸润、较多小管炎，肾小球病变轻，上述病理特点诊断急性间质性肾炎成立；肾外患者伴眼部症状，眼科会诊明确为葡萄膜炎；结合患者葡萄膜炎和肾脏受累同时存在并且肾活检结果符合急性间质性肾炎，最终诊断TINU综合征。

TINU综合征的确定性诊断是非特异性的，临床需与如下疾病进行鉴别。

1.干燥综合征：干燥综合征是一种慢性自身免疫性炎症性疾病，特征为泪腺和唾液腺功能下降，临床表现为口干、眼干，少数患者可发生前后葡萄膜炎，同时可累及肾脏，肾脏病变以慢性肾小管间质性肾炎为主。本患者临床无口干、眼干、多发龋齿等症状，且SS-A、SS-B均为阴性，不符合干燥综合征诊断。

2.结节病：结节病是一种病因未明的多系统肉芽肿性疾病，其病理学特征为受累器官存在非干酪样肉芽肿，肺部受累最为常见，表现为双肺门淋巴结肿大，肺部网状影，肾脏及眼部亦可受累，肾脏表现为高尿钙高血钙、肾结石和肾钙质沉着症，少数患者伴非干酪样肉芽肿急性间质性肾炎，约25%的结节病患者可出现眼部受累，眼内受累患者则表现为前中后葡萄膜炎。本患者肺部CT未见异常，血钙不高，双肾未见钙质沉积，且肾活检未见肉芽肿性病变，诊断结节病不成立。

3. Behcet病：Behcet病是一种炎症性疾病，属于血管炎的一种，主要表现为反复口腔和会阴部溃疡、皮疹、下肢结节红斑、眼部虹膜炎、食管溃疡、小肠或结肠溃疡及关节肿痛等，少部分患者可出现肾脏受累，可表现为肾小球肾炎或间质性肾炎，本患者无复发性口腔及生殖器阿弗他溃疡特征性表现，不符合Behcet病。

4.IgG4相关疾病：IgG4相关疾病是一种免疫介导的纤维炎性疾病，可累积多个器官，受累器官的肿瘤样肿胀、富含IgG4+浆细胞的淋巴浆细胞性浸润，以及以“席纹状”为特征的不同程度纤维化，血清IgG4水平常升高。IgG4相关疾病累及肾脏可表现为间质性肾炎，个案报道该病可出现双侧前葡萄膜炎。本患者无胰腺、胆管、外分泌腺等受累，血清IgG4水平正常，肾间质IgG4染色阴性，可排除IgG4相关疾病。

予妥布霉素地塞米松滴眼液及普拉洛芬滴眼液滴右眼，1天后症状明显好转。因肾活检病理见较多小管炎、间质大量炎性细胞浸润，予甲泼尼龙250 mg/d冲击治疗6天，出院予强的松30 mg/d治疗。2020年12月强的松减量至15 mg/d时血肌酐反弹呈增加趋势，加用MMF 0.5/d治疗，后强的松10 mg/d+MMF 0.5g/d长期维持。

接受激素治疗后患者肾功能明显改善，监测血肌酐显著下降，入院第17日（出院前一天）复查血肌酐降至2.58 mg/dl，定期门诊随访，随访26月，血肌酐稳定在1.3 mg/dl左右，眼部症状未再发。

TINU是一罕见的眼肾综合征，因其特征为急性间质性肾炎和眼色素膜炎而得名,中位发病年龄为15岁，发病年龄跨度较大，也有老年发病，男女发病比例为1：3，在急性间质性肾炎患者中占比为1.2%-65%。患者葡萄膜炎表现为眼部疼痛或发红，可伴有畏光和视力下降，通常是双侧发病，也可单侧或交替发生。前葡萄膜炎占大部分，眼部检查见前房细胞和闪辉、结膜充血、角膜后沉着物和干眼，葡萄膜炎也可发生在后部，眼部检查可见玻璃体细胞浸润、脉络膜视网膜炎、视网膜内出血、视网膜血管鞘形成、棉絮状斑点、视网膜血管扩张、动静脉交叉压迫征和视网膜水肿。TINU综合征的肾脏主要表现为非少尿型肾功能不全，肾小管功能受损明显如低钾血症、低血尿酸、肾性糖尿、氨基酸尿等，小分子蛋白尿，无菌性白细胞尿，无明显镜下血尿。此外患者还可伴全身炎症性正常如发热、体重减轻、全身不适、乏力、厌 食、腹部或季肋部疼痛、肌肉关节疼痛等。

TINU综合征的具体病因及机制仍不明确，多数观点认为 TINU 综合征为在一定的基因背景下由环境因素诱发的免疫疾病。小样本量研究显示TINU综合征与HLA-DQA1*01、HLA-DQB1*05和HLA-DQB1*01相关，72%患者中存在HLA-DQB1*0102等位基因。细胞免疫为主要发病机制，眼和肾共同抗原（如修饰的C反应蛋白）引发的体液免疫也参与发病。

本病主要根据典型眼部和肾脏表现诊断，在诊断TINU综合征前，需排除可引起眼和肾脏炎症的系统性疾病，如结节病、干燥综合征、Behcet病、IgG4相关疾病、结核病等系统性疾病。本患者尿蛋白阴性、无镜下血尿，尿蛋白定量为少量蛋白尿，血糖正常尿糖阳性，肾功能不全情况下血尿酸不高，提示肾脏病变定位在肾小管间质，后续病理进一步证实为急性间质性肾炎，患者在肾脏发病2月后出现典型眼部症状，眼科就诊明确为葡萄膜炎，此时临床医师联想到TINU综合征并不难。

但由于眼部和肾脏病变并不一定同时出现，TINU综合征很容易被漏诊。大多数葡萄膜炎出现在肾脏疾病发病后，间隔时间可长达14个月，眼肾症状同时发生者约占15%，色素膜炎在急性间质性肾炎之前发生者约占 21%。本例患者眼部症状在肾脏病起病2月内，眼肾症状重叠是能够快速被诊断TINU综合征的关键。因此对于特发性间质性肾炎患者，临床医师诊治随访过程中应注意询问有无新发眼部症状。

本患者最初被误诊为慢性肾功能不全CKD5期，考虑与对肾功能不全的性质判定错误有关。当患者出现非少尿型肾功能不全，诊断的首要关键点为判断肾功能不全的性质，即是急性肾功能不全还是慢性肾功能不全。慢性肾功能不全尤其是未经治疗的终末期肾病患者，多数合并中重度贫血、明显的钙磷代谢紊乱、双肾萎缩结构不清（糖尿病肾病除外）。急性肾功能不全往往贫血不明显，且双肾大小结构可。本患者血肌酐显著升高，但贫血、钙磷代谢紊乱不明显，双肾结构大小可，提示急性肾功能不全。

目前TINU综合征的治疗主要为局部或系统性激素治疗，激素减量后疾病易反复，葡萄膜炎复发显著高于间质性肾炎，复发者可考虑联合免疫抑制剂治疗如硫唑嘌呤、甲氨蝶蛉、吗替麦考酚酯等。尽管认为TINU综合征中的肾病病变为自限性，但多数患者接受了系统性激素治疗，且系统性激素治疗可促进肾功能的恢复、减少肾间质炎症与纤维化。个案报道显示在激素治疗的基础上加用MMF可使间质性肾炎患者获益。本患者在激素减量后出现血肌酐再次升高，提示间质性肾炎的复燃，加用MMF治疗后肾功能改善，提示MMF在TINU综合征的潜在疗效。

小结TINU综合征在临床相对罕见，特征性表现为急性间质性肾炎和葡萄膜炎，目前诊断主要依据典型肾脏和眼部病变，缺乏特异性。由于眼肾症状多不同时出现，且间隔时间不定，导致该病极易漏诊，建议临床医师应时时关注特发性间质性肾炎的有无眼部症状；首先治疗为激素，激素减量后疾病易复发，可联合MMF等免疫抑制剂治疗。