病例提供者 | 中国科学技术大学附属第一医院西区（安徽省肿瘤医院）胡小秀

一般资料：患者男性，64岁。

主诉：食管癌术后1个月，发现肝、骨转移1天。

现病史：患者1个月前无明显诱因出现进食梗阻感，以进干硬食物为甚，开始未予注意，后症状一直未缓解，且出现梗阻时伴胸骨后疼痛感，遂于当地医院就诊，胃镜提示距门齿27 cm～30 cm食管癌，后患者主动就诊于我院，胃镜提示“食道黏膜隆起物（癌症可能）”，CT提示“食管中段管壁不规则增厚，考虑食管癌（T3N1Mx）；纵隔内及食管旁、腹膜后多发稍大淋巴结”，确诊为“食管癌（cT3N1Mx），伴多发淋巴结转移可能”，于2019-11-08在气管内全麻下行颈胸腹三切口全食管切除术+胸腔镜纵隔淋巴结清扫术+人工食管重建术+腹腔淋巴结清扫术+喉返神经探查术，手术顺利，术后1个月复查CT提示肝、骨转移，今为求进一步治疗来诊。

既往史：既往曾行胆囊切除术，余无特殊。

体格检查：KPS 90分，NRS 0分，神清，浅表淋巴结未及肿大，双肺呼吸音清，未及明显干湿啰音，心脏听诊律齐，腹软，肝脾肋下未及，双下肢不肿，病理征未引出。

CT平扫+增强（2019-11-01）：食管中段管壁不规则增厚，考虑食管癌（T3N1Mx），建议胃镜进一步检查；纵隔内及食管旁、腹膜后多发稍大淋巴结，转移待排；头颅CT平扫未见异常；胆囊未见显示，考虑术后。

术后病理：食管溃疡型中-低分化鳞状细胞癌，伴肉瘤样分化，大小约4.5 cm×3.5 cm×1.2 cm，侵及外膜层。

诊断：食管癌伴根治术后伴肝、骨转移（pT3N3M1）。

一线：化疗（2019-12-07至2019-01-31）

分别于2019-12-07、2019-12-30予以“紫杉醇0.12 g d1,d5 ivgtt q3w + 奈达铂110 mg d2 ivgtt q3w”方案治疗，共用药2周期。2019-01-31复查，评估PD。

二线：PD-1单抗+靶向+化疗（2020-02-01至2020-08-22）

分别于2020-02-01、2020-02-24、2020-03-20、2020-04-14、2020-05-15、2020-06-10予以“卡瑞利珠单抗200 mg d0 ivgtt q3w + 伊立替康106 mg d1,d8 ivgtt q3w + 阿帕替尼0.25 g po qd”方案治疗，共用药6周期；分别于2020-07-03、2020-07-27行“卡瑞利珠单抗200 mg d0 ivgtt q3w + 阿帕替尼0.25 g po qd”治疗，共用药2周期。2020-08-23复查，评估PD。

三线：PD-1单抗+抗EGFR+白蛋白紫杉醇（2020-08-23至2020-10-12）

分别于2020-08-23、2020-09-16行“卡瑞利珠单抗200 mg d0 ivgtt q3w + 尼妥珠单抗100 mg d1,d5 ivgtt q3w + 白蛋白紫杉醇100 mg d1,d5 ivgtt q3w”方案治疗，共用药2周期。2020-10-13复查，评估PD。

后线：呋喹替尼+PD-1单抗（2020-10-13至今）

患者于2020-10-13行“呋喹替尼5 mg po qd×21天 用3周停1周 + 卡瑞利珠单抗200 mg d0 ivgtt q3w”方案治疗1次，后患者手足皮肤反应严重，足底水泡形成，疼痛不适影响行走，予以呋喹替尼减量，分别于2020-11-08、2020-12-04、2020-12-31、2021-02-27行“呋喹替尼3 mg po qd×21天 用3周停1周 + 卡瑞利珠单抗200 mg d1 ivgtt q3w”方案治疗，共用药5周期，患者病情平稳，疗效评价SD。

图  呋喹替尼联合治疗前后肝脏病灶对比

本例患者为食管癌术后肝、骨转移，既往经多线治疗后病情进展，治疗选择已较为局限。患者自2020-10-13始行“呋喹替尼+卡瑞利珠单抗”方案联合治疗，至今共用药5周期，疗效评价SD，截至患者最后一次回院随访，疾病控制时间已超过4.7个月，病情平稳且目前仍在持续获益中。本病例提示经多线治疗失败的晚期食管癌患者，在后线治疗时可选用呋喹替尼联合治疗，可以进一步延长患者总生存期。

在2017年度的ASCO-GI上，一项呋喹替尼联合紫杉醇二线治疗晚期胃癌Ib/II期研究显示，mPFS为4个月（95%CI：2.2，4.8），ORR为25.9%，DCR为67%，mOS为8.5个月（95%CI：5.6，10.0）；在呋喹替尼4 mg联合紫杉醇用药的RP2D组，ORR达到32%，持续至少8周的DCR达到72%；研究过程中安全性良好，患者可以耐受。此外，呋喹替尼联合紫杉醇二线治疗晚期胃癌的Ⅲ期临床试验（FRUTIGA研究）也已完成预设中期分析，并仍在持续进行中，其研究数据令人期待。

呋喹替尼作为一种高选择性血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可以高效地抑制VEGFR1/2/3，通过抗肿瘤血管生成，持续抑制肿瘤生长和转移。本期病例为晚期食管癌的呋喹替尼二线及后线治疗，治疗方案新颖，患者在治疗期间生存获益良好，病情平稳，可以耐受，彰显出呋喹替尼联合应用的潜力和广阔的未来前景。

基于优异的临床研究数据，呋喹替尼联合治疗在真实世界应用中的探索也在持续进行中，并初显成效。目前呋喹替尼在消化道领域也进行了多线布局，除了已经获批的结直肠癌之外，还覆盖了晚期胃癌、晚期胃或胃食管结合部腺癌等。其中，呋喹替尼联合紫杉醇治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌的临床研究已步入Ⅲ期阶段，有望成为国内继结直肠癌之后申报上市的新适应证，也期待未来能有更多的优秀研究数据公布，造福更多患者。

一项信迪利单抗联合呋喹替尼治疗晚期转移性CRC的回顾性研究，借鉴了2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议REGONIVO研究中瑞戈非尼联合纳武利尤单抗用于标准治疗失败晚期胃癌和CRC患者的设计，同时又创新性地选择了信迪利单抗和呋喹替尼联合治疗既往标准治疗失败的晚期转移性CRC患者，旨在探索此方案在中国人群的有效性，同时发掘潜在的生物标志物和影响疗效的因素。研究结果显示，15.38%患者达到部分缓解（PR），42.31%患者达到疾病稳定（SD），ORR为15.38%（8/52）, 疾病控制率（DCR）为57.69%（30/52），中位PFS为3.6个月。此外，一项瑞戈非尼+特瑞普利单抗研究的ORR为13.9%、中位PFS为2.6个月，两项研究验证了抗血管生成治疗联合免疫治疗的疗效，未来结果值得期待。

随着如今晚期CRC患者迎来长生存时代，治疗的目标主要聚焦在控制肿瘤生长、延长生存和改善生活质量。FRESCO研究通过客观的Q-TWiST评价体系，显示出呋喹替尼+BSC组较安慰剂+BSC组有更高的Q-TWiST相对获益，且亚组分析的结果与总体的分析一致，即对于无论既往是经过抗VEGF还是EGFR单抗治疗，均能看到明显的Q-TWiST获益。