周承志教授：SCLC是肺癌中恶性程度非常高的组织学亚型，业内俗称为“小恶魔”，其生物学行为相较于非小细胞肺癌（NSCLC）而言生长和转移都非常迅速。NSCLC自2003年开始就逐渐迈入了精准靶向治疗时代，晚期患者预后明显改善。ES-SCLC对化疗虽有较高反应率，但长期生存率不高，也未能如NSCLC一般从靶向治疗和抗血管生成治疗中获益，令人遗憾。因此三十余年来，ES-SCLC的一线治疗停留在固定的化疗模式（EC、IC方案等），疗效难以突破，这是临床治疗的真实情况。

随着免疫治疗时代的到来，ES-SCLC一线治疗终于有所突破，IMpower133和CASPIAN研究中，在标准化疗基础上联合PD-L1单抗，中位OS终于超越了12个月“大关”，较单纯化疗显著获益，虽然仅延长了2个月左右，但较化疗时代可以说是里程碑式的进步^[2,3]。然而，这远不能满足迫切的临床需求，一是PD-L1单抗带来的获益幅度有限，与NSCLC一线治疗相比还有很大差距；二是PD-1单抗一直未能探索成功，经典的帕博利珠单抗和纳武利尤单抗临床研究，其结果都是以失败告终。因此，ES-SCLC一线治疗仍然迫切需要新的、更加优效的方案来满足未尽之需。

周承志教授：ASTRUM-005研究的突破性成功为全球学术界带来了新的希望，逆转了既往PD-1单抗在ES-SCLC一线治疗临床研究屡屡失败的探索困局。从临床医生和研究者的角度，ASTRUM-005研究最吸引我的主要有以下几方面：

其一，科学、巧妙的研究设计是成功的重要因素。临床研究与真实世界既有区别，也紧密相关。事实上，过去国内临床还没有可及的PD-L1单抗时，部分ES-SCLC患者曾接受过PD-1单抗联合化疗一线治疗，我们观察到一些患者的确能够从中获益，但这需要前瞻性的循证医学证据，需要好的研究设计来证实这种获益。那么，为何其他PD-1单抗的研究均失败了，而斯鲁利单抗能够颠覆性地成功？我想除了药物本身的差异，研究设计也是非常关键的因素。ASTRUM-005研究能够登顶JAMA（图1）、获得国际权威专家的一致认可，也足见研究的科学性。

图1：ASTRUM-005研究全文发表于JAMA

其二，斯鲁利单抗创造了目前ES-SCLC一线免疫治疗OS最长纪录——15.4个月。无论是中位OS的数值，较单纯化疗组的延长幅度（4.5个月），都表现出一致的显著获益，斯鲁利单抗联合化疗组都明显超越了IMpower133（实验组中位OS为12.3个月）和CASPIAN研究（实验组中位OS为12.9个月），并且达到了具有统计学和临床双重意义的显著改善[15.4个月vs10.9个月，风险比（HR）=0.63,95%可信区间（CI）：0.49~0.82，P<0.001]，降低死亡风险达37%，数据非常优异（图2）。且单纯化疗组中位OS水平与IMpower133和CASPIAN研究接近，这也佐证了ASTRUM-005研究的患者选择偏倚风险低、数据可靠性高。

图2：ASTRUM-005研究OS曲线

其三，斯鲁利单抗不仅疗效显著，且起效快、获益持久，随时间推移获益更大。从OS曲线图可以看到，两组自第4个月起即开始分离、无交叉，第18个月起差距进一步拉大（图3）。斯鲁利单抗联合化疗组12个月OS率高出化疗组约13%（60.7% vs 47.8%），24个月OS率优势幅度进一步增大、超过化疗组的5倍（43.1% vs 7.9%），将近一半的患者实现了超2年的生存。这也提示我们，未来实践中，斯鲁利单抗应该尽早使用，使患者更大获益。

图3：ASTRUM-005研究OS结果

其四，斯鲁利单抗安全性良好、利于持续治疗，印证了结构和药学优势。药物安全性和耐受性是临床实践中持续治疗、良好依从的基本条件。ASTRUM-005研究中，斯鲁利单抗联合化疗在此方面表现良好，未观察到新的安全信号，较单纯化疗未显著增加严重不良事件（AEs）发生率，且免疫相关AEs均可管可控（图4）。这也得益于斯鲁利单抗本身的结构和机制优势，免疫原性低。

周承志教授：从整个探索领域来看，无论对于SCLC，还是对于PD-1抑制剂，以及对于中国学者的国际学术地位，ASTRUM-005研究的成功都具有开创性的非凡意义。斯鲁利单抗使得PD-1抑制剂从多年来的失败地位成功“逆袭”，重振了临床信心，相信未来会有更多的PD-1抑制剂开展SCLC领域的探索。基于该研究，斯鲁利单抗已被写入《中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南（2022年版）》（ⅠA类证据）（图5），可以预见，ASTRUM-005研究也有望树立新的国际标准方案。

图5：斯鲁利单抗写入《CSCO小细胞肺癌诊疗指南（2022年版）》

就临床实践而言，从ASTRUM-005研究中我们可以悟到两大重要启示：

其一，免疫治疗尽早使用，更大获益。这在前面的数据解读部分已经提及，斯鲁利单抗联合化疗的OS优势早期就开始明显显现，且到后期获益幅度进一步增加。

其二，优化疗效评估标准，对免疫治疗不要轻言放弃。与RECIST 1.1标准相比，irRECIST标准可能更适合免疫治疗疗效的精准评价。当临床中患者出现RECIST 1.1标准的疾病进展（PD）时，我们应该全面评估患者一般情况、疗效反应、疾病状态、不良反应、脏器功能等多维度因素，慎重地决策治疗方案，不要轻易放弃免疫治疗，尽量使其疗效、长期获益发挥到最大。

周承志教授：肺癌是全身性疾病，需要系统性抗肿瘤治疗；同时，因其起源于肺，患者往往还合并有多种肺部相关并发症，也需要积极管理。因此，我们提出了“癌肺同治”的理念，强调不仅要关注肿瘤本身，还要关注肿瘤以外的全身情况。举例言之，吸烟是SCLC最重要的致病因素，也是很多胸部疾病的共患病因素，包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺纤维化、感染、心血管疾病等。“癌肺同治”即是在抗肿瘤治疗的同时，也要重视肿瘤之外的这些相关疾病的处理以及不良反应的管理，控制了肺部其他疾病，保障好心、肺等重要脏器的功能，患者才能从抗肿瘤治疗中得到更大的获益。

此外，对于SCLC，由于其生物学特性和目前治疗状况，好药早用、好药先用，是重要的策略。SCLC不同于NSCLC有丰富的系统药物治疗选择，因此好药早用的迫切性更加凸显。目前用于三线治疗的抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）未来也可尝试前移至一线治疗、与免疫治疗和化疗联合探索，希望能够进一步提高疗效。

期待斯鲁利单抗一线治疗ES-SCLC的适应证早日在国内外获批，也希望国内临床充分发挥优秀民族原研药本土优势，为患者争取最佳获益！