血浆氨基酸代谢谱与代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）存在关联，但二者之间是否存在因果关系尚不清楚。近日，上海交通大学医学院附属新华医院范建高教授/赵健助理教授团队在医学领域权威期刊《BMC医学》（BMC Med）（中国科学院1区，5年平均影响因子IF=10.4）发表题为“Genetically predicted plasma levels of amino acids and metabolic dysfunction-associated fatty liver disease risk: a Mendelian randomization study”的研究论文，该研究成果揭示了氨基酸代谢谱与MAFLD的因果关系。

非酒精性脂肪肝是最常见的慢性代谢性肝脏疾病之一，主要通过肝细胞内脂滴的积累导致肝脂肪变性，其与心脏代谢性疾病密切相关，如肥胖、2型糖尿病、心血管疾病、卒中等。目前，国际上普遍认为采用代谢功能障碍相关性脂肪肝（MAFLD）取代非酒精性脂肪肝更为全面和准确。众所周知，脂质和葡萄糖代谢异常在MAFLD的发病机制中发挥着一定的作用。也有研究提示，氨基酸代谢可能促进MAFLD的发病，例如，较低的甘氨酸或酪氨酸和苯丙氨酸升高与MAFLD相关。然而，多数研究都聚焦在MAFLD患者与健康人群氨基酸水平或氨基酸代谢的差异，这意味着氨基酸代谢的改变可能是MAFLD患病的结果，而不是MAFLD发生的病因。因此，目前尚不清楚氨基酸代谢在MAFLD发展中是否存在病因学作用，即氨基酸代谢对MAFLD发病风险的因果效应。

为此，上海交通大学医学院附属新华医院范建高教授/赵健助理教授团队，基于目前最大的MAFLD全基因组关联研究联盟数据（8,434病例和770,180对照），以20种人类蛋白合成氨基酸作为暴露因素，开展了一项孟德尔随机化研究（MR），从而探讨血浆氨基酸浓度与MAFLD之间的因果关系，并在外部独立的MAFLD数据（1,483病例和17,781对照）中进行了验证分析。最后，研究者将上述发现分析和验证分析的结果进行了meta分析，得到综合因果效应。

研究团队通过MR主分析和敏感性分析得出，遗传预测的较高丙氨酸循环水平可增加MAFLD发病风险（OR: 1.43，95%CI: 1.13~1.81），而较高的谷氨酰胺水平可以降低MAFLD发病风险（OR: 0.83，95%CI: 0.70~0.93）。其余氨基酸尚未发现与MAFLD发病风险存在因果关联。研究结果在两次分析中一致性较好，meta分析也提示研究结果有很好的稳健性。

同时，为了最大限度地减少遗传水平多效性造成的偏倚，研究团队将遗传工具变量限制在直接参与氨基酸代谢通路上进行了保守MR分析，旨在获得更可靠的因果效应，分析结果进一步证实了丙氨酸和谷氨酰胺对MAFLD发病风险的因果效应，保证了研究结论的可靠性和稳健性。

另外，研究者还将MAFLD作为暴露对氨基酸水平进行了反向MR分析，发现对MAFLD具有较高遗传易感性的个体更有可能具有较高水平的酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸和缬氨酸，以及较低水平的甘氨酸。这一结果揭示了前期关于氨基酸水平变化与MAFLD的相关性研究报道，很有可能是MAFLD对氨基酸水平的反向因果关系所致。

最后，研究者使用了磁共振质子密度脂肪分数（PDFF）作为连续性结局来验证MR主分析结果，结果显示丙氨酸水平与PDFF呈现正相关。

该研究不仅回答了氨基酸代谢与MAFLD的因果关系，对MAFLD的防治和药物研发有着重要意义；而且揭示了MAFLD对氨基酸水平的反向因果关系，对MAFLD潜在生物标志物筛选提供了一定的证据支撑。

上海交通大学医学院附属新华医院环境与儿童健康教育部和上海市重点实验室赵健助理教授为该论文的第一/通讯作者，上海交通大学医学院附属新华医院消化内科范建高主任为该论文的最后通讯作者。该研究同时得到上海交通大学医学院附属新华医院环境与儿童健康教育部和上海市重点实验室李斐教授和张军教授，上海交通大学医学院附属新华医院消化内科曾静医师，四川大学华西公共卫生学院/第四医院朱彩蓉教授、李学朝博士和意大利维罗纳大学Giovanni Targher教授等专家教授的大力支持。

来源：爱肝联盟