哮喘是一种以气道阻塞为特征的慢性炎症性疾病，其中一部分气流阻塞经传统治疗后无法逆转，定义为气道重塑。暴露于环境因素而引发气道重塑的炎症反应机制仍未完全阐明。目前认为，上皮细胞衍生的细胞因子——“警报素”，启动了炎症性气道重塑的免疫事件。生物疗法可以通过解决这些气道炎症来改善气流阻塞，还可能防止甚至逆转由于结构变化而导致的固定性气道重塑。区分生物制剂控制气道炎症的早期疗效和影响免疫细胞与结构细胞功能的晚期疗效，并评估其对重度哮喘气道重塑的影响具有重要的临床意义。

重度哮喘指尽管坚持最优化的病因治疗和药物治疗，但仍未能得到良好控制的哮喘。有高达6%的哮喘患者为重度哮喘，他们的生活质量下降，病情加重、住院以及死亡的风险均显著增加。

气道重塑是一个可引起大、小气道结构改变的复杂过程，包括气道上皮屏障受损、杯状细胞化生、上皮下基质蛋白沉积和纤维化、血管生成以及气道平滑肌（ASM）细胞的增生与肥大，从而导致支气管壁的结构发生改变，引起管腔缩小和管壁僵化，形成气流阻塞。其中，ASM细胞增生、肥大引起的ASM质量增加是哮喘气道重塑的重要特征，导致了气道阻塞、肺功能丧失以及气道对外界诱因的易感性增加。

气道重塑形成了固定性气流阻塞，可导致临床实践中哮喘患者的症状控制不良和对治疗缺乏反应，常表现为重度哮喘。

气道上皮是固有免疫系统的关键组成部分，也是哮喘炎症性气道重塑的启动因子。气道上皮细胞在受到过敏原、细胞因子、微生物蛋白、烟雾提取物、理化性损伤等环境因素的损害或激活后释放警报素和生长因子，包括胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、IL-33、IL-25、转化生长因子-β和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等，它们可以招募和激活树突状细胞、2型固有淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞等免疫细胞，通过分泌多种细胞因子（如IL-4、IL-5、IL-13）、生长因子（如转化生长因子β、血小板衍生生长因子、成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、血管内皮生长因子）和趋化因子（如CXCL2、CXCL3、CXCL8）形成以2型炎症为主的气道炎症，还可以诱导气道上皮细胞发生上皮-间质转化（EMT），从而直接或间接促进气道重塑的发生。此外，在过敏性哮喘中，IgE通过刺激白介素的产生参与气道重塑的过程。研究表明，在一个有限的时间窗内，阻止炎症可以避免组织发生纤维化，而超过这个时间窗，即使炎症消退，组织也会不可避免地发生重塑。因此，早期控制气道炎症可能防止气道发生重塑。参与气道重塑的关键因子及其与重塑过程有关的作用总结如表1。

表1  参与气道重塑的关键因子及其与重塑过程有关的作用

糖皮质激素和一些抗炎药物（如白三烯调节剂）可以减少轻至中度哮喘的气道炎症，但尚未证实对气道重塑的有益作用。靶向细胞因子的生物制剂的开发和应用推动了重度哮喘患者个性化治疗的发展，它们不仅能减轻临床症状，还能改善气道重塑与FEV1的下降。需要强调的是，FEV1是哮喘气道重塑的替代标志物，生物制剂治疗后FEV1的改善，不仅可以归因于任何重塑过程的衰减，还可以归因于支气管高反应性、自主神经系统调节等因素的改变。重要的是，需评估生物免疫疗法在随机化临床试验和真实世界中的疗效。图1 概述了几种已获FDA批准用于重度哮喘附加治疗的生物制剂及其免疫和细胞靶点，包括IgE (Omalizumab)、IL- 5 (Mepolizumab和Reslizumab)、IL- 5受体(Benralizumab)、IL- 4/IL- 13受体复合物(Dupilumab)和TSLP (Tezepelumab)，表2总结了每种生物制剂对气道重塑的具体特征的影响。

图1 生物制剂及其免疫机制

表2  生物制剂对气道重塑的具体特征的影响

Astegolimab是一种人源化IgG2单抗，通过靶向IL-33受体ST2阻断IL-33信号通路。Itepekimab是一种人源化IgG4单抗，通过靶向IL-33阻断下游炎症。二者目前尚未获批用于治疗中至重度哮喘，但在临床研究中显示出一定的安全性和有效性。

综上所述，作者发现靶向IgE、IL- 5及IL5R、IL4R、TSLP和IL- 33/ST2的生物治疗可减轻哮喘患者的临床症状和改善气道重塑的一些特征，推测生物制剂在早期可以缓解过敏性和非过敏性气道炎症，在晚期可能通过影响免疫细胞(如肥大细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞)和结构细胞(如成纤维细胞、肌成纤维细胞、ASM细胞、内皮细胞)的激活、浸润而改善气道重塑。早期应用生物制剂治疗轻中度哮喘可能是防止其发展为重度哮喘或形成不可逆气道重塑的一种新策略。

点评专家：董亮

哮喘气道重塑的病理改变包括气道壁增厚、上皮增生伴黏液化生、上皮下纤维化、气道平滑肌细胞增生和肥大，以及成纤维细胞和炎症细胞的增加，但这些病理变化在因果关系上的重要性具有争议，各结构改变的发生、维持和进展的机制尚不明确。目前被广泛接受的观点为炎症是气道重塑的始动环节，多种细胞因子、趋化因子和生长因子从损伤的组织细胞和气道炎症细胞中释放并形成复杂的炎症级联反应，在长期或反复的炎症刺激下，气道组织发生结构变化，进而导致气道功能改变，包括气道痉挛的可逆性减弱或丧失、持续的气道高反应性、肺功能持续下降以及对糖皮质激素治疗不敏感，是发展成重度哮喘和难治性哮喘的重要病理生理学基础。我们团队在研究中证实，哮喘气道上皮细胞是哮喘炎症与重塑起源的始动部分，在炎症与重塑的病理生理过程中起着关键的作用。而气道上皮损伤释放的细胞因子为基础的免疫靶标识别，以及针对靶标所研发的单抗及小分子拮抗剂，将是哮喘炎症和重塑的可治疗特质（treatable traits）探索及哮喘患者精准个体化治疗的前景与方向。

目前，已有多种靶向2型炎症因子的生物制剂被批准用于治疗中重度哮喘，在控制气道炎症方面取得良好的成效，但缺乏其长期疗效的研究，比如评估这些生物制剂可否以直接或间接的方式减轻甚至逆转气道重塑。

现有关哮喘气道重塑的临床研究较少，这与缺乏可行的非侵入性评估工具、合适的模型、组织样本、生物标志物等有关。因此，气道重塑如何影响哮喘的发展、严重程度以及如何导致哮喘症状的个体差异是不清楚的。基于现状，我们需强调研究气道重塑的重要性，可通过多学科多中心的合作，推动气道重塑的研究；应继续探索气道重塑的生物标志物，通过设计合理的人体实验和临床研究区分气道重塑的表型，寻找气道重塑的治疗靶点。我们前期的基础试验证实气道上皮来源的细胞因子FSTL1、TSLP、IL-33、IL-25、FIZZ1、TL1A可以促进哮喘气道重塑，提示这些细胞因子可能是阻止重塑发生或进展的治疗靶点。目前，靶向TSLP的生物制剂已被批准用于12 岁及以上重度哮喘儿童和成人患者的附加维持治疗，未来可进行临床研究以评估经抗TSLP治疗的哮喘患者体内气道重塑相关指标及临床症状的变化，探究TSLP单抗是否可以作为靶向气道重塑的新疗法。