壹生资讯-靶向耐药何去何从？联合方案异军突起！—— 靶向联合放疗有望为驱动基因阳性NSCLC患者带来新福音！

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靶向耐药何去何从？联合方案异军突起！—— 靶向联合放疗有望为驱动基因阳性NSCLC患者带来新福音！

2023-06-20作者：Songnx资讯

靶向治疗让肺癌亚群的治疗效果迈上了新的历史台阶，驱动基因阳性患者的PFS和OS较之化疗时代获得了显著提升。但靶向治疗的“达摩克利斯之剑”始终悬而未决——获得性耐药无法避免。为解决此种困境，近年来研究者们对联合治疗策略展开了广泛探索，包括靶向治疗联合放疗、抗血管生成药物、免疫治疗和手术治疗等多种联合方案，相关研究已然初现曙光。2023年4月发表在Radiotherapy and Oncology上的研究结果显示出了立体定向放疗（SBRT）联合EGFR-TKI在寡转移患者中的显著疗效，本报特邀该研究leading PI——华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科张莉教授分享经验，探讨靶向药物持续治疗策略以及靶向与放疗联合方案在肺癌治疗中的临床应用价值。

专家简介

张莉教授

华中科技大学同济医学院附属同济医院

胸部肿瘤科副主任

教授、主任医师、硕士生导师

中华医学会肿瘤学分会青年委员

中国临床肿瘤学会青委会常委

中国临床肿瘤学会肿瘤放射治疗专委员会委员

中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会委员

中国抗癌协会肿瘤放射治疗青委会委员

湖北省医师协会肿瘤医师分会常委

湖北省医学会放射治疗专委会青委副主任委员

《中华放射肿瘤学杂志》通讯编委

主持3项国家自然科学基金项目

2项吴阶平医学基金会项目

3项CSCO研究基金项目

采访视频

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论坛报：您的团队今年4月在Radiotherapy and Oncology发表了一项SBRT联合EGFR-TKI治疗IV期NSCLC的Ⅱ期临床研究，请您简单介绍下研究设计思路和研究结果

张莉教授：靶向治疗是肺癌领域的重要治疗方法之一，能够通过基因检测找到合适靶点的患者都是幸运的，有望获得更高质量生存。但靶向治疗目前面临的最大难关就是耐药，一旦出现继发性耐药，肿瘤生长将脱离控制。如何延缓耐药、克服耐药，近年来一直是肺癌领域的研究热点。迄今为止，很多诊疗策略曾被提出或实践，比如在靶向治疗过程中密切监测肿瘤细胞的残留和活性，再比如选用靶向药物联合化疗或抗血管生成药物治疗，以期延长总治疗时间。但事实上对于EGFR-TKI——尤其是一代或二代EGFR-TKI的治疗而言，联合治疗方法的疗效始终有限，尽管能在一定程度上提高无进展生存期（PFS），但是总生存期（OS）的获益并不显著。

所以我们会思考，是否有可能在靶向药物疗效最好的时候，进行局部治疗，以延长PFS和肿瘤控制时间。之所以选择放疗，是因为靶向治疗虽然毒副作用小、能够让肿瘤显著缩小，但很难实现根治。放疗与之不同，放疗的原理是通过DNA双链的断裂来实现肿瘤细胞的完全杀灭。决定选择放疗之后，我们又会想怎样才能实现最大疗效？如果在靶向治疗疗效最好的时候，也就是肿瘤退缩到最小的时候加入局部治疗，是否能更干净地杀灭肿瘤，并让继发性耐药更晚出现？2016年国外已有此类研究报道，研究者参照靶向治疗的最佳缩瘤时间决定放疗的介入时机。例如贵州卢冰教授团队发现，口服靶向药治疗的前40天里肿瘤退缩最快、40天-90天退缩减缓、90天后很难再继续缩小。如果我们把放疗介入时间设定在90天，也就是大部分肿瘤退缩最好、肿瘤负荷最小的时候，是否能以最小的副作用换来更长时间的PFS？这就是我们研究设计的核心思路。

因此自2017年开始，武汉同济医院、武汉协和医院、湖北省肿瘤医院、武汉大学人民医院，4家医院的肿瘤科医生共同设计了此项研究。纳入年龄≥18岁、一线接受一代EGFR-TKIs治疗（包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼）并在3个月后达到稳定或部分缓解、初诊为寡转移、基线疾病可测量、身体状况能耐受EGFR-TKI和放疗治疗的患者。其中寡转移的病灶数其实国际上并无统一标准，相关研究的寡转移病灶数为2-16个不等。但我们认为，只要转移的病灶可通过局部治疗的方法根治，就能被定义为寡转移。最终我们选择的寡转移数量是≤5个，患者只要EGFR-TKI治疗3个月内疗效评估达SD（并非CR，因为CR时肿瘤不可见，没有局部治疗的用武之地）就可参与随机分组，试验组接受SBRT（30-50Gy/5F的大分割放疗）联合TKI治疗，对照组继续使用单纯TKI治疗，直到疾病进展，再根据基因检测决定后线治疗。

研究发现，EGFR-TKI组和SBRT联合组的中位PFS分别为9.0个月和17.6个月（HR = 0.52，95%CI 0.31–0.89，P = 0.016）；中位OS分别为23.2个月和33.6个月（HR=0.53，95%CI 0.30–0.95，P=0.026）。其实中位OS达33个月并非很亮眼的数据。因为从总人群的OS现况和现有治疗方案的多样性来看，我们似乎并没有达到现代医疗的最佳水平。但研究结果中，试验组和对照组间存在统计学差异，已然提示我们，如果可以在肿瘤退缩到最小的时候加上局部放疗，有可能延长患者的PFS及OS。

而且我们研究的显著特点在于，试验组的放疗照射部位由研究者决定，可选择仅做原发灶放疗、做原发灶和转移灶放疗、仅做转移灶放疗。这样设计的好处是能够照顾病人的实际需要、尽可能减少不良反应的发生，但是它也存在相应的缺陷。虽然研究数据分析发现仅照射原发灶的患者其获益优于仅照射远处转移灶的患者，但该结论受照射部位选择偏倚和样本量的影响，可能存在偏差，需要更多临床证据验证。

论坛报：SBRT联合EGFR-TKI显著延缓了患者EGFR-TKI继发性耐药的发生，并延长了其PFS和OS。您认为该治疗方案能带来上述疗效的关键原因是什么？靶向药物得以持续使用在其中扮演了怎样的角色？

张莉教授：大部分医生和患者都认可靶向治疗的疗效和生活质量，但在生活质量良好时，大部分患者却经常因为潜在的放射性肺炎风险而不愿接受放疗介入。然而我们的研究发现，SBRT可以增加靶向治疗的疗效，包括以下几方面原因。

首先我们需要回答一个问题：到底是已经耐药的肿瘤细胞对放射线更敏感，还是没有出现耐药的更敏感？目前我们认为，对靶向治疗有效的这些癌细胞对放射线更敏感。10年前日本和韩国开展过相关的体内和体外实验，在细胞和动物实验中验证了上述结论，还发现越是靶向耐药的细胞株，对放射线的敏感度就越低。这其中值得进一步思考的问题是，放射治疗是否会增加免疫治疗的敏感性？毕竟靶向药物耐药后，免疫治疗往往是后续的治疗方向。其实从2018年开始也陆续有研究报道相关结果，目前业内倾向于认为，放疗（尤其是SBRT）后联合免疫治疗，会为患者带来更加明显的生存获益。

其次，靶向耐药前的放疗介入存在理论基础。一方面，放疗导致的DNA的双链断裂可以导致肿瘤细胞死亡，另一方面，放疗可以通过杀灭肿瘤细胞来促进肿瘤的免疫原性细胞发挥作用。因此，放射治疗可以作为局部治疗的核心方法之一。

最后，放疗在靶向治疗中的介入时机也非常重要。为什么我们选择在靶向治疗3个月后进行放射治疗，其一是因为一代EGFR-TKI的PFS时间约为8~10个月，如果我们在最初的3个月，也就是肿瘤退缩最明显的时候开始放疗，相当于是在肿瘤体积最小，副作用最小的时候介入，能够尽可能地减少放射性肺炎或其他放射性损伤带来的不适。其二，我们的研究设计初衷就是在肿瘤细胞对靶向药物敏感性尚存的时候加入局部治疗，根本目的在于延缓耐药的出现，而非等到肿瘤即将耐药或已经缓慢进展时再进行挽救性治疗。从理论和目的上来说，这两种放疗介入方式都存在不同。

论坛报：请您结合临床经验分享可能影响靶向药物持续使用的因素以及临床上的应对原则，并以ALK阳性患者的治疗为例，分析阿来替尼治疗的患者出现上述病情变化后，哪些情况下需停用阿来替尼，哪些情况下可以继续使用？

张莉教授：靶向药物要想发挥最佳疗效就需要长期使用，所以临床上会关心4个问题：第一是靶向药什么时候需要减量？第二是什么时候必须停药？第三是什么时候必须换药？第四是什么时候需要联合其他的治疗方式。上述选择需要结合患者身体情况、药物疗效和后续治疗方案三个方面进行综合考量。

首先我们需要知道靶向药什么情况下可以持续使用。其实只要使用靶向治疗的患者疗效好、副反应小，就应该持续使用。尤其是靶向治疗并非作为辅助治疗的晚期患者，更应该长期使用靶向药物。

那么何时需要减量呢？靶向药减量大部分发生在“治疗疗效可靠但副作用较大”的情况下。以ALK-TKI为例。若出现持续的肝功能损伤、皮疹等不良反应，可以通过药物减量的方式来维持靶向治疗。因为药物说明书所规定的药物剂量并非适用于现实中的所有患者，即使患者身高和体重一致，药物敏感度也可能存在不同，副反应会告诉患者和医生，什么样的剂量是适合并且有效的。而且我们也始终希望，能用合适的剂量保证疗效，用合适的剂量降低副反应。因此，对长期使用阿来替尼等ALK-TKI的患者而言，若不良反应可通过药物减量获得控制，且疗效评估仍处于稳定状态，就可以继续使用原药物。

那么接下来要面临的问题就是，减量后如果患者的不良反应完全缓解，是否可以再恢复到原来的剂量？同样要因人而异，建议医生与患者根据具体情况决定后续治疗策略。部分患者经药物治疗后已逐渐达到稳定状态，不良反应缓慢减轻，因此在恢复药物剂量后能保持疗效和长时间的耐受。但部分患者在恢复到初始剂量后仍会出现严重不良反应，此种情况下就没有必要再把剂量加回去，每位患者可能都有自己最适合的药物剂量和浓度。

那么哪些情况下患者需要更换靶向药物？临床上常见的换药原因有两种，其一是肿瘤出现耐药，无法从原靶向药的治疗中获益。例如一代ALK-TKI治疗的患者出现ALK激酶结构域外显子突变等，出现这类耐药突变后我们建议换用更适合的靶向药物。

但某些情况下，延用原药物也可以继续带来临床获益。例如患者应用二代ALK-TKI阿来替尼时出现局部病灶进展，但全身其他部位控制良好，这种情况下可以维持原靶向药物治疗，并通过局部放疗或其他局部治疗手段来稳定病情。一方面是因为同一种靶向药的治疗时间越长，于患者而言就越有益，作为治疗备用的其它药物无疑增加了后续治疗选择的多样性；另一方面是因为靶向和局部治疗的结合，无论从理论还是实践经验上来看，都非常适用于局部进展患者。但倘若患者出现全身多系统、多病灶进展，还是建议更换全身治疗药物，例如换用新一代靶向药、采用免疫联合抗血管生成药物和含铂化疗的四药联合方案（orient-31/IMpower150模式）或靶向联合抗血管生成药物、化疗药物等，具体的药物种类需要根据患者耐药之后的基因检测、各系统功能、耐受情况等综合决策。

最后一个问题，什么时候靶向药物要和其他的治疗手段联合？我们之所以选择联合，是因为从疗效上来看存在必要性，二者能带来相辅相成、相得益彰的作用。例如ALK-TKI和放射治疗的联合就非常适用于脑转移的患者，考虑到靶向治疗受血脑屏障所限而无法在颅内发挥最大作用，头部病灶又会对患者的生存造成巨大威胁，若脑转移患者能在使用靶向药时的同时进行立体定向的头部病灶放疗，无疑会带来更大获益。

再比如，ALK阳性患者胸部病灶进展时，是否可以在继续使用阿来替尼的基础上联合胸部放疗？出于对间质性肺炎的担忧，我们不推荐靶向和放疗同时进行，而是建议SBRT短疗期间暂停使用ALK-TKI，在放疗结束之后再重新启用。因为同时使用靶向和放疗可能会加重间质性肺炎的发生风险，甚至带来更严重的放射性肺损伤，影响后续治疗。

综合可见，无论是换药、停药、减量还是联合治疗，都要对患者的身体状况、治疗疗效和不良反应三个方面进行综合评估，再制定最恰当的治疗方案。

论坛报：对于ALK融合患者的继发性耐药难题，目前临床上有哪些应对策略？靶放联合等联合治疗方法在该类突变患者中是否同样可行？具体的放疗时机和ALK-TKI药物如何选择？

张莉教授：所有的患者和医生都非常害怕出现靶向耐药，因为耐药代表着肿瘤的异质性，也意味着肿瘤不再沿既往通路生长。对于耐药的患者，我们制定治疗策略的根本原则是“因人而异”。虽然联合治疗有望让耐药后的肿瘤得到控制，但我们更多地还是希望能够继续在靶向治疗的通路当中寻求出路。因此，当患者经一代ALK抑制剂治疗并出现继发性耐药后，建议再次完善基因检测，因为二代ALK-TKI一般都能非常好地覆盖一代药物的耐药突变。以阿来替尼为例，它对于除了G1202R以外的多种耐药突变都有非常好的疗效，对一代ALK-TKI耐药的患者有很好的治疗效果。当出现二代ALK-TKI耐药后，三代ALK-TKI又能够对G1202R突变的患者发挥治疗效果。所以一代至三代的ALK-TKI其实为ALK阳性的患者带来了很长时间的生存获益，也让ALK突变成为了“钻石突变”。

除此之外，临床上出现靶向耐药之前，我们同样希望能尽量延缓耐药发生。因为ALK突变的患者一旦出现耐药，且没有及时、恰当地进行药物控制，就会出现快速的肿瘤进展以及断崖式恶化的病情改变，对后续治疗产生严重影响。因此，ALK-TKI治疗期间患者需要进行定期随访复查，无论是颅脑MRI、胸部CT，还是肾上腺和肝脏的定期检查，都对改善预后至关重要。

至于联合治疗是否能延缓ALK-TKI耐药，事实上从现有的研究数据来看，ALK-TKI的联合治疗研究较EGFR-TKI少见。但ALK-TKI与抗血管生成药物的联合应用已在部分研究中呈现出了显著获益。

具体地，如果ALK阳性患者在使用阿来替尼期间出现了靶向耐药，可否联合放疗并继续阿来替尼治疗？这涉及到耐药后的进展速度，需要评估患者是缓慢进展还是快速进展。缓慢进展一般指局部病灶进展，这个时候放疗联合阿来替尼的作用会更加明显，反之，一旦出现系统性、全身多部位进展，还是建议更换治疗方案。其实ALK阳性患者耐药后的应对策略是临床非常关注的热点话题，ALK突变之所以能称为钻石突变，就是因为以阿来替尼为代表的靶向药物疗效非常好，但治疗难点在于，除了靶向药物以外的治疗方案对此类患者的有效率有限、有效控制时间欠佳。

目前临床上尚存争议的另一个问题是：ALK阳性患者术后辅助治疗选用ALK-TKI是否有助于预防肿瘤复发或转移？今年我们可能会看到相关研究结果公布，我个人对此抱有非常大的期望。因为ALK突变的患者的人数较少，能早期诊断并具备手术条件的病例更为少见，无论是从样本量还是从术后随访的角度来看，研究的设计和开展都并非易事，一旦最终结果公布，可能会切实地改写ALK阳性患者的临床治疗实践。

论坛报：靶向联合治疗策略是否会改变驱动基因阳性患者的一线治疗格局？未来有哪些研究方向值得期待？

张莉教授：联合治疗是否能广泛应用实际上与具体的突变靶点和靶向药物疗效直接相关。我们最常说的ALK融合突变、EGFR敏感突变等黄金突变都是驱动性非常强的基因，单纯靶向治疗的效果就非常好，这种情况下联合治疗不会作为首选的治疗方案。需要考虑联合治疗的人群是那些存在融合突变或其它合并突变的患者，例如合并TP53，ERBB2突变或HER2扩增的患者。基因突变越复杂，越会影响靶向治疗疗效，联合治疗在这类患者中也更能发挥作用。

但联合治疗的临床实践中也依然有很多问题悬而未决。比如我们今天特别谈到的放疗与靶向治疗的联合。我们通过前瞻性的研究得到的结论是，以一代EGFR-TKI作为一线治疗的患者，放疗与靶向药物的联合能延长PFS和OS。但在三代EGFR-TKI占有绝对优势的今天，用奥希替尼等三代药物进行一线治疗的患者其PFS已经延长到18~20个月，临床上应该选择什么时候介入放疗？3个月、6个月、10个月还是15个月？更根本地，当靶向治疗的有效时间越来越长，局部放疗在什么阶段介入才更理想？这个问题目前尚无标准答案，需要通过更多的回顾性研究深入探索。

由此可见，靶向治疗和其他治疗手段的联合是否能够成为一线标准治疗方案，也需要因人而异、因基因而异，因靶向药物而异。我们需要探索不同患者的基因状态以及不同靶向药物的使用方法，从而综合多方因素，制定个体化的联合治疗方案。

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