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微生物与肿瘤专刊
Cancer Biology & Medicine
人类肠道微生物在肿瘤中发挥着关键作用。这些肠道微生物及其衍生物影响着疾病的几乎各个方面，包括肿瘤的发生、发展、转移，以及治疗效果。鉴于其重要性，最新的研究正聚焦于靶向肠道微生物以改善患者预后的新策略。Cancer Biology & Medicine与香港中文大学于君教授联合打造“微生物与肿瘤”专刊，系统探讨了微生物的多方面作用，提供了功能和机制层面的见解，并讨论当前微生物靶向策略的临床潜力。
慢性胃炎是全球高发的消化系统疾病，也是胃癌（全球第三大癌症相关死因）发生的重要风险因素。流行病学证据早已表明，过量摄入饮食硝酸盐与胃部病理风险增加密切相关。然而，长期高硝酸盐饮食究竟是如何跨越重重屏障、直接驱动胃黏膜炎症发生的？其背后的具体机制至今仍缺乏系统的科学解释。揭开这一黑匣子，对于胃癌的早期预防至关重要。
在此背景下，香港中文大学于君教授团队联合空军军医大学西京医院团队开展了深入研究。研究团队构建了高硝酸盐饮食（NaD）小鼠模型，并综合运用全长16S rRNA测序与HPLC/MS代谢组学技术，结合GES-1细胞、常规小鼠及无菌小鼠模型进行了多维度的验证。
研究证实，高硝酸盐摄入会直接诱发小鼠胃炎，导致巨噬细胞和中性粒细胞等促炎细胞大量浸润，并引发胃黏膜屏障损伤。更重要的是，研究揭示了其深层机制：硝酸盐驱动了胃部微生态的严重失调——致病菌（如Enterococcus gallinarum）显著富集而益生菌减少，并伴随着促炎性色氨酸代谢物（5-HIAA）的异常升高。该研究提出并证实了“饮食硝酸盐-胃部微生物-代谢物-炎症”轴，为理解环境与饮食因素如何通过调控微生态促进胃部炎症提供了全新的机制解释与干预靶点。
Cite
Jiang L, Li T, Wu J, Lau HCH, Wong CC, Zhou X, Cheung AHK, Wei Q, Ren J, Zhang X, Li Q, Nie Y, Yu J. Dietary nitrate drives gastritis by modulating gastric microbiota and metabolites. Cancer Biol Med. 2026; 23: 717-736. doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0679
内容介绍
研究背景
慢性胃炎是胃癌发生的重要癌前病变阶段。流行病学研究表明，过量的膳食硝酸盐暴露与胃黏膜病变及胃癌风险呈正相关，但其确切的生物学致病机制尚未完全阐明。本研究旨在探讨膳食硝酸盐引发胃黏膜炎症的具体路径，特别是胃局部微生态群落与代谢产物在其中的介导作用。
研究流程图
研究方法与结果
1. 高硝酸盐饮食诱导胃黏膜屏障损伤与炎症反应
研究者建立高硝酸盐饮食小鼠模型。与正常饮食相比，高硝酸盐饮食组出现胃黏膜炎症加重，巨噬细胞和中性粒细胞浸润增加。同时，NF-κB及IL-17a、Ccl20、IL-6、Cxcl5、Ccl2等炎症因子和趋化因子上调，ZO-1、E-cadherin、Claudin-1等紧密连接蛋白下降，提示胃黏膜屏障受损。值得注意的是，单纯用硝酸钠处理GES-1胃上皮细胞并未显著诱导炎症因子，说明硝酸盐的促炎效应很可能不是“直接刺激”，而是依赖体内微生态和代谢过程。
2. 膳食硝酸盐重塑胃微生态，导致潜在致病菌富集
为了找到这条机制链中的关键环节，研究团队对胃黏膜、胃内容物和粪便样本进行全长16S rRNA测序。结果显示，高硝酸盐饮食降低胃部微生物多样性，并显著改变胃黏膜菌群结构：Enterococcus gallinarum、Prevotella timonensis和Mycobacterium gordonae等潜在致病菌富集；Roseburia hominis、Clostridium scindens和Faecalibacterium prausnitzii等有益菌减少。功能分析还显示，硝酸盐/亚硝酸盐还原相关通路增强。这提示硝酸盐进入胃肠道后，可能改变局部微生态组成及其功能状态。
3. 多组学分析揭示关键代谢物5-HIAA
微生物变化之后，代谢物是否也随之改变？研究进一步进行HPLC/MS代谢组学分析，发现高硝酸盐饮食引起多样本类型的代谢谱分离，其中色氨酸相关代谢通路尤为突出，5-HIAA是持续上调的代表性代谢物。相关性分析显示，5-HIAA与E. gallinarum呈正相关，与多种减少的有益菌呈负相关。换言之，5-HIAA可能是连接菌群失衡与胃黏膜炎症的重要代谢线索。
4. 常规及无菌小鼠模型确证E. gallinarum与5-HIAA的致病因果关系
为了验证关键菌和代谢物是否真正具有促炎作用，研究者分别给予常规小鼠E. gallinarum或5-HIAA处理。结果显示，两者均可提高胃黏膜病理评分，并诱导中性粒细胞灶性浸润。进一步在无菌小鼠中验证后，E. gallinarum和5-HIAA仍能引起相似胃炎表型，提示其作用不完全依赖复杂背景菌群。细胞和小鼠qPCR阵列也证实，5-HIAA及E. gallinarum可激活IL-17a、Ccl2、Ccl20、Cxcl5和IL-6等炎症通路。
研究结论
本研究系统阐明了“膳食硝酸盐-宿主微生物-代谢物-炎症”病理轴。结果表明，环境膳食中的过量硝酸盐通过打破胃局部微生态平衡，选择性富集以E. gallinarum 为主的潜在致病菌，进而引起色氨酸代谢异常及促炎代谢物 5-HIAA 的局部蓄积，最终介导胃黏膜免疫激活与屏障损伤。该机制不仅为解析环境因素促发胃黏膜病变提供了全新的科学证据，也提示靶向特定胃部菌群及其代谢网络有望成为预防和干预膳食相关胃炎及胃癌的新策略。
来源丨Cancer Biology Medicine
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