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前沿速递 | 综述:非结核分枝杆菌病治疗药物研究进展

2021-01-27作者:论坛报小塔资讯
感染非原创

非结核分枝杆菌(NTM)种类繁多,NTM病的发病率和患病率持续增长,而治愈率低、病死率高,物治疗的疗程长、不良反应多、疗效和预后欠佳,特别是耐药患者的治疗面临挑战,亟须能提高治疗成功率的新药问世。


最近,杨松等人在《中华结核和呼吸杂志》发表了一篇题为《非结核分枝杆菌病治疗药物研究进展》的综述,评价了NTM病治疗的新药和老药新用药的抗菌活性、疗效和安全性。现将其中处于临床研究阶段和已上市的药物、药物活性整理如下,供各位同道参考。


一、临床Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ研究药物


1. 环丙沙星

Ⅲ期临床试验结果表明,吸入脂质体环丙沙星可减少支气管扩张相关感染细菌的负荷,不良事件发生率与安慰剂组类似,耐受性好。

2. 新噁唑烷酮类:

唑利较利奈唑胺的安全性更好,LCB01-0371安全性评价的Ⅱ试验正在韩国开展。

3. 外源性一氧化氮气体(gNO):

120~200 ppm的gNO有抗菌活性,Ⅰ试验结果表明160 ppm间歇性给药的安全性和耐受性较好,160 ppm gNO(3次/d,5次/周)可显著清除脓肿分枝杆菌亚种。一项小样本的同情性使用研究结果表明,使用后细菌负荷减少,目前正进行Ⅱ试验研究。

二、已上市的药物

1. 氟喹诺酮类:

莫西沙星对堪萨斯分枝杆菌、胞内分枝杆菌和鸟分枝杆菌亚种敏感度分别达100%、91%和64%,对胞内分枝杆菌亚种有较好的抗菌活性。莫西沙星方案治疗的成功率达29%。左氧氟沙星和克拉霉素可显著改善林分枝杆菌亚种肺病症状。环丙沙星和莫西沙星推荐用于脓肿分枝杆菌和分枝杆菌亚种、MAC肺病的治疗。虽然莫西沙星与氯法齐明、贝达喹啉、德拉马尼和大环内酯类均可延长QT间期,但单用或联用治疗NTM病是相对安全的。

2. 大环内酯类:

对MAC、偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌和脓肿分枝杆菌亚种均有较强的抗菌作用。克拉霉素与利奈唑胺、莫西沙星、阿米卡星、万古霉素和替加环素有协同作用,与利福布汀和替加环素联合有较强的协同作用,与氯法齐明或阿米卡星对MAC分枝杆菌、脓肿分枝杆菌和龟分枝杆菌亚种有100%的协同作用。脓肿分枝杆菌肺病患者痰培养的阴转率达93%。但需注意恶心、呕吐、反酸、QT间期延长、胆汁淤积性肝炎、耳鸣、耳聋或头痛等不良反应。

3. 贝达喹啉:

对多种NTM的体外抗菌活性较强。Philley等超说明书使用贝达喹啉治疗10例MAC或脓肿分枝杆菌亚种肺病患者,50%患者1次或多次痰培养转阴。但由于NTM对其耐药率高(7/16,43.75%),治疗难治性NTM病的作用尚待确定。可出现恶心、关节痛和厌食、QT间期延长等不良反应。

4. 利奈唑胺:

分枝杆菌和脓肿分枝杆菌亚种体外活性较弱,利奈唑胺与阿米卡星对脓肿分枝杆菌亚种有强协同作用,利奈唑胺与阿米卡星,利奈唑胺与替加环素对马赛分枝杆菌亚种有强协同作用;利奈唑胺和莫西沙星或左氧氟沙星具有协同作用。但目前该类药还未推荐用于NTM混合感染的标准方案中。个案报道显示,利奈唑胺和泰地唑利可改善MAC和堪萨斯分枝杆菌亚种混合感染者的临床症状和影像学表现,可用于利福平耐药患者的治疗。利奈唑胺治疗NTM病有效性和安全性的Ⅳ期临床试验正在曼谷进行。需注意长期应用的胃肠道反应、骨髓抑制、周围和视神经炎的不良反应。

5. 阿米卡星:

阿米卡星脂质体吸入悬液(ALIS)可促进巨噬细胞摄取和穿透生物膜,减少全身暴露,耐受性好。2017年国外指南推荐阿米卡星吸入治疗难治性NTM肺病,Ⅱ期随机试验结果表明痰培养阴转率较高,可改善6分钟步行距离;6个月疗效的Ⅲ期临床研究结果显示痰培养转阴率显著改善。ALIS已成为美国食品药品监督管理局批准治疗难治性NTM肺病的首个药物。

6. 氯法齐明:

对难治性NTM肺病有效耐受性较好,可显著提高肺移植术后脓肿分枝杆菌亚种感染的疗效。两项关于联用大环内酯类、乙胺丁醇和氯法齐明治疗方案的队列研究结果显示,87%和99%的NTM肺病患者痰培养转阴,且转阴率(100%)高于利福平、大环内酯类和乙胺丁醇联用(71%)。氯法齐明可显著改善NTM肺病的疗效、缩短疗程和预防复发,但有研究结果显示,HIV阳性MAC患者的病死率升高,故不推荐用于此类患者。用药后可表现皮肤变色、干燥、对阳光过敏、胃肠道、神经病变或QT间期延长等不良反应。

7. 替加环素:

2005年美国食品药品监督管理局批准替加环素用于治疗NTM病,且其对四环素耐药菌株有效。4倍浓度稀释的替环素对四环素敏感株活性强于四环素、多西环素和米诺环素。可使17.4%的脓肿分枝杆菌亚种肺病患者获得细菌学改善,86.2%和59.3%患者的症状和影像学改善。

8. 其他新药:普托马尼对堪萨斯分枝杆菌亚种有拮抗作用。德拉马尼对快速或缓慢生长NTM的抗菌作用均不强,除堪萨斯分枝杆菌亚种外所有NTM的MIC值较高,但目前尚缺乏疗效和安全性资料。

三、已上市药物的抗菌活性

目前的研究结果表明,对堪萨斯分枝杆菌的抗菌活性最强的是莫西沙星,其MIC为0.06 μg/ml,其次为德拉马尼(0.1 μg/ml)、利奈唑胺(≤0.25~2 μg/ml)、贝达喹啉(<0.5 μg/ml)、克拉霉素(0.5~1.0 μg/ml)和氯法齐明(0.5 mg/L)。

贝达喹啉对偶发分枝杆菌和龟分枝杆菌的MIC为0.031和0.062 μg/ml,其次为克拉霉素(2和0.125 μg/ml)和氯法齐明(<1 μg/ml)、利奈唑胺(1~32和0.12~64 μg/ml)。

克拉霉素抗MAC的MIC为0.25~4 μg/ml,比阿米卡星强(2.4~6.2 μg/ml)。

贝达喹啉对脓肿分枝杆菌活性较强,其MIC值为0.062 μg/ml,其次为替加环素(<0.5 μg/ml)、氯法齐明(MIC≤1 μg/ml)、利奈唑胺(1~32 μg/ml)。

贝达喹啉具有显著的针对耻分枝杆菌的抗菌活性(MIC为0.65 mM)。

替加环素抗耻分枝杆菌、鸟分枝杆菌、海分枝杆菌、龟分枝杆菌的MIC均<0.5 μg/ml。

新型大环内酯类抗分枝杆菌的MIC为0.5 μg/ml。Aguilar-Ayala等发现,贝达喹啉对大多数NTM具有较强的抑菌效果,对慢生长的分枝杆菌活性最高,MIC50和MIC90值分别为0.03和16 μg/ml;对所有慢生长分枝杆菌(鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌、奇美啦分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌)的MIC为0.007~0.03 μg/ml。

目前已上市的抗NTM药物对不同菌种均显示出较好的抗菌活性,临床可根据细菌培养结果选择合适的治疗药物。

本文引自《中华结核和呼吸杂志

作者:杨松,王乐乐,严晓峰等

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