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近日，由中山大学肿瘤防治中心张力、杨云鹏团队在国际顶级医学期刊《临床肿瘤学》（JCO）发表了双特异性抗体偶联药物（ADC）iza-bren在携带经典EGFR突变以外驱动基因变异的NSCLC患者中的Ib期研究结果。该研究结果显示：iza-bren后线治疗除驱动基因阳性人群（不包含EGFR 19del 和21L858R突变），整体客观缓解率（ORR）达到46.2%，中位无进展生存期（mPFS）7个月。在EGFR 20号外显子插入突变（exon20ins）及其他非经典突变人群中，客观缓解率高达69.2%，中位无进展生存期达10.5个月，为这类难治性患者探索了新的治疗方案。
随着精准医学的蓬勃发展，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局已发生根本性变革，正式迈入以驱动基因为导向的个体化治疗时代。对于存在敏感驱动基因突变的患者群体而言，靶向药物的迭代研发与临床应用，已将生存获益推升至新的高度。以最常见的经典EGFR突变（19外显子缺失及21外显子L858R点突变）为例，第三代EGFR-TKI的应用将中位无进展生存期提升至2年，中位总生存期更是突破3年，确立了靶向治疗的金标准地位。
然而，在这一片繁荣景象的背后，非经典EGFR突变（如G719X、S768I、L861Q及20外显子插入等）亚群患者的临床困境却愈发凸显。一方面，由于突变类型罕见且异质性强，其对现有获批靶向药物的敏感性普遍有限，疗效远不及经典突变人群；另一方面，一线治疗进展后，后续治疗手段极为匮乏，患者往往陷入无靶向药可用的窘境，被迫回归传统化疗，生存获益和生活质量均受到严重制约。因此，打破非经典EGFR突变患者的治疗瓶颈，探索新的有效治疗策略，已成为当下肺癌研究领域亟待填补的临床空白与迫切需求。
iza-bren是一款全球首创（First-in-class）、新概念（New concept）的双特异性ADC药物，它同时靶向EGFR和HER3两个靶点，通过双靶锁定机制，将细胞毒载荷精准递送至肿瘤细胞内。此项Ib期研究旨在评估iza-bren在这类患者中的疗效和安全性。
该研究共纳入83例经过标准治疗失败的驱动基因阳性患者（不包含EGFR 19del 和21L858R突变），所有入组患者均接受iza-bren 2.5mg/kg D1D8 Q3W的方案治疗。其中，83例患者进行安全性分析，78例患者纳入疗效分析。
在83例患者中，共包含14例EGFR非经典突变、19例HER2突变、26例KRAS/BRAF/MET突变和24例ALK/ROS1/RET/NTRK基因融合患者。
整体疗效亮眼：在全部疗效分析人群中，客观缓解率为46.2%，确认客观缓解率为39.7%，疾病控制率高达85.9%。中位无进展生存期达到7.0个月，意味着药物不仅能让肿瘤缩小，还能有效控制疾病进展。
EGFR非经典突变亚组疗效强劲：在EGFR非经典突变亚组的疗效分析中，客观缓解率和确认客观缓解率均达69.2%，中位无进展生存期为10.5个月。其中，EGFRexon20ins患者，7例中有6例达到确认缓解，客观缓解率达85.7%，中位无进展生存期达7.5个月，显示出优异的疗效信号。
安全性可控：在安全性方面，iza-bren安全可控，最常见的不良反应为血液学毒性，如贫血、中性粒细胞减少等，仅2例患者（2%）因治疗相关不良反应永久停药。
本研究探索了iza-bren后线治疗经标准治疗失败的驱动基因阳性（除EGFR经典突变）患者的疗效和安全性，研究结果显示了积极的信号，尤其是在EGFR非经典突变人群中，疗效信号更为强劲（客观缓解率近70%，中位无进展生存期 10.5个月），为后续的进一步的探索奠定了坚实的前期证据基础。
张力团队多年以满足患者治疗需求为初心，携手全球首创双抗ADC药物，实现了从机制探索到全球临床引领的跨越。研究囊括肺癌、鼻咽癌多个瘤种。他们不仅解决了临床痛点，更以卓越的科研实力，让“中国方案”成为全球肺癌治疗的新标杆。这项研究证明了双特异性ADC药物在EGFR非经典突变肺癌中进一步探索的可行性，iza-bren有望成为这类患者新的治疗选择。
本研究由中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头开展，杨云鹏主任医师、张力教授、方文峰教授为共同通讯作者，周华强副主任医师、赵洪云教授、侯雪主任医师、四川大学王永生教授、福建省肿瘤医院何志勇教授主任医师为共同第一作者。
中山大学肿瘤防治中心内科主任导师、博士生导师、二级教授、肺癌首席专家，国家杰出医师，国家重点研发计划“肺癌精准医学研究”项目首席科学家，国家卫健委能力建设与继续教育中心肿瘤专家委员会肺癌组组长。中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事、CSCO免疫治疗专家委员会主任委员、CSCO非小细胞肺癌专家委员会、肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员、中国抗癌协会（CACA）理事、CACA肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员、CACA小细胞肺癌专业委员会副主任委员。广东省特支计划杰出人才（南粤百杰）、广东省医学领军人才、广东省医学会《临床研究学分会》主任委员、广东省临床医学会《精准医学分会》主任委员。以第一或通讯作者在NEJM、Lancet、JAMA、BMJ、Nature Review Clinical Oncology、Nature Medicine、柳叶刀-肿瘤学、柳叶刀-呼吸医学、JCO、Annals of Oncology、Cancer Cell、JAMA Oncology等发表论著300余篇。
中山大学肿瘤防治中心主任医师、内科副主任。CSCO神经系统肿瘤专家委员会副主任委员/秘书长、CSCO免疫治疗专家委员会秘书长、CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员、中国抗癌协会小细胞肺癌专业委员会常务委员。以第一/通讯作者（含共同）在NEJM，Lancet, Lancet Oncology, Lancet Respiratory Medicine, JCO，Cancer Cell, STTT, Journal of Thoracic Oncology发表论文。
中山大学肿瘤防治中心内科副主任医师、硕士生导师、科秘书，中山大学临床医学八年制博士，中山大学肿瘤防治中心优秀青年提升计划入选者，CSCO“全国35位最具潜力青年肿瘤医生”，中国抗癌协会整合肿瘤学分会青委会委员，中国抗癌协会肿瘤整合支持治疗委员会新苗委员，《MedScience》青年编委。以第一（共同）作者身份在Lancet、JCO、JAMA Oncol、JTO、Nat Commun等杂志发表论文。
通讯员丨中山大学肿瘤防治中心 郑敏姗 陈鋆 文朝阳 周昕熙
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