本文来自科睿唯安生命科学与制药

 中文翻译：阿栗博士

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生物标志物

·      2019年9月20日，SASH1有望成为PARP抑制剂敏感性生物标志物

肿瘤

·      2019年9月4日，辉瑞报道新的KRAS抑制剂

·      2019年9月27日，安进发现新的Mcl-1抑制剂

肿瘤免疫疗法

·      2019年9月20日，表达嵌合共刺激受体的CAR-T免疫疗法显示优势

心血管系统疾病

·      2019年9月19日，名为AFIRE的利伐沙班单药对比联合疗法的非劣效性临床研究公布数据

免疫调节剂

·      2019年9月2日，脑膜炎奈瑟菌的寡糖结合疫苗显示体内免疫原性

肌肉骨骼和结缔组织疾病

·      2019年9月9日，基因泰克发表IRAK-4小分子抑制剂

肾脏与泌尿系统疾病

·      2019年9月3日，礼来发表新的PDE1抑制剂

生物标志物

   2019年9月20日，SASH1有望成为PARP抑制剂敏感性生物标志物

   先前的研究表明，由于SAM和SH3结构域含蛋白1（SASH1）具有DNA损伤修复功能，SASH1的缺失与细胞凋亡受损和细胞增殖的增加有关。最近有研究评估了SASH1蛋白表达的缺失是否可以作为PARP抑制剂的伴随诊断标志物。该研究对225个肺癌组织芯片进行了SASH1蛋白水平评估，发现低水平的SASH1与腺癌患者的预后改善相关。DNA修复途径分析表明SASH1在同源重组中起作用，并在此基础上探讨了SASH1的表达对PARP抑制剂奥拉帕利（olaparib）敏感性的影响。结果显示，SASH1水平与对奥拉帕利的敏感性呈负相关性，由于SASH1水平降低导致的同源重组修复的缺陷，使肺癌细胞对PARP抑制剂敏感。SASH1的水平也被发现可以预测卵巢患者异种移植样本对PARP抑制剂的敏感性。上述发现表明，SASH1蛋白的表达可以作为一种新的生物标志物，准确预测肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感性。（Burgess, J. et al. 20th World Conf Lung Cancer (Sept 7-10, Barcelona) 2019, Abst P1.14-22）。

肿瘤

    2019年9月4日，辉瑞报道新的KRAS抑制剂

    辉瑞制药公司近日发表了一类新的四氢喹唑啉类化合物，作为GTPase KRAS（Gly12Cys突变体）的抑制剂，有望用于治疗癌症。在质谱反应测试中，代表化合物在10 mcM时对KRAS G12C突变体表现出亲和力。结果显示，化合物在人胰腺MIA PaCa-2和肺癌NCI-H358细胞中，能够使GTP结合的KRAS G12C蛋白富集（IC50分别为0.06 mcM和0.064 mcM）。（详见专利WO 2019155399）。

    2019年9月27日，安进发现新的Mcl-1抑制剂

    Amgen合成了一类新结构的诱导髓系白血病细胞分化蛋白（Mcl-1）抑制剂，有望用于治疗癌症。代表化合物在TR-FRET检测中，分别在无人血清和5%人血清的条件下抑制了Mcl-1/Bim的相互作用（Ki = 0.000051 mcM；IC50 = 0.00031 mcM和IC50 = 0.00203 mcM）。化合物在CellTiter-Glo测试中，分别在无人血清和5%人血清的条件下抑制了人多发性骨髓瘤OPM-2细胞增殖（IC50分别为0.011538和0.12615 mcM），在10%小牛血清的条件下的IC50为0.05245 mcM。（详见专利WO2019173181）。

肿瘤免疫疗法

    2019年9月20日，表达嵌合共刺激受体的CAR-T免疫疗法显示优势

虽然CAR-T是治疗B细胞癌症的一个显著突破，但它在实体肿瘤中的表现要差得多，经常表现为疗效的降低和毒性的增加。伦敦大学学院和纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员改变了用于CAR-T细胞的工程化的T细胞的类型和共刺激受体，发现这些CAR-T避免了肿瘤脱靶的毒性，并且有望用于治疗实体肿瘤。研究小组使用了gamma-delta-T细胞，一种T细胞亚型，能够识别未经主要组织相容性复合物（MHC）呈递的目标，并装配了嵌合共刺激受体（CCR）。作者写道：“表达CCR的gamma-delta-T细胞能够避免脱靶毒性，为提高细胞免疫治疗的安全性提供了一种新的手段。此外，它有希望用于靶向抗原的治疗，到目前为止由于毒性问题，靶向抗原的治疗一直是禁区。”（Fisher, J. et al. Sci Signal 2019, 12: eaax1872）。

心血管系统疾病

    2019年9月19日，名为AFIRE的利伐沙班单药对比联合疗法的非劣效性临床研究公布数据

    一项用来评估利伐沙班单药对比联合疗法（利伐沙班+一种抗血小板药物）的非劣效性临床研究公布了研究数据。这是一项名为AFIRE的开放标签的多中心、前瞻性的随机研究，受试者为血管重建术后超过1年的房颤（AF）和稳定冠状动脉疾病（CAD）患者，或冠脉造影证实不需要血管重建术的CAD患者（ClinicalTrials.gov编号NCT02642419）。共有2236名患者参与试验，采用利伐沙班单一疗法（10或15 mg/d）对比利伐沙班（10或15 mg/d）联合抗血小板药物：阿司匹林（81或100 mg/d），氯吡格雷（50或75 mg/d），普拉格雷（2.5或3.75 mg/d）的联合疗法。单药组和联合组各入组了1118例患者，分别有1005例和968例患者完成了治疗。由于联合治疗组的全因死亡率风险较高，独立数据和安全监测委员会建议提前终止试验，中位治疗时间为23.0个月，中位随访时间为24.1个月。单药组和联合治疗组首次发生主要疗效事件的概率分别为每年4.14%和5.75%，而首次发生主要安全性事件的概率分别为每年1.62%和2.76%。单药组和联合治疗组分别有41人和73人死于心血管疾病，分别有15人和30人死于非心血管疾病。最常见的心血管事件是缺血性卒中、出血性卒中、心肌梗死、需要血管重建术的不稳定性心绞痛和全身性栓塞。单药组发生大出血事件35例，非大出血121例；联合组发生大出血58例，非大出血198例。综上所述， AFIRE的研究结果表明利伐沙班单药治疗在心血管事件和全因死亡方面并不比利伐沙班加抗血小板药物的联合治疗差，在大出血事件方面，利伐沙班的效果更优。（Yasuda, S. ESC Congr (Aug 31-Sept 4, Paris) 2019, Abst 3175）。

免疫调节剂

    2019年9月2日，脑膜炎奈瑟菌的寡糖结合疫苗显示体内免疫原性

    多糖-蛋白结合疫苗是脑膜炎奈瑟菌疫苗开发的重要进展。传统的细菌荚膜多糖结合疫苗需要复杂的生产和质量检测过程，也需要特定的生产设施。为了简化生产，研究人员近期开发了一种新的合成低聚糖（OS）方法，该方法可以合成特定长度的OS来结合抗原表位，且通常表现为同质性混合物。MSD Wellcome Trust Hilleman实验室使用合成的了C型脑膜炎（MenC）四聚体和八聚体与破伤风类毒素（CTM-TT和COM-TT）结合，制备了针对MenC的候选疫苗。在小鼠免疫原性模型中研究了寡聚体链长度对免疫原性的影响。结合疫苗能够诱导抗MenC多糖的IgG抗体，与已上市疫苗（MenACYW）产生的抗体水平和血清杀菌效价相似。1 mg剂量的CTM-TT疫苗在小鼠中引起的免疫反应与上市疫苗相当，而从四聚物到八聚物（COM-TT）的低聚物长度的增加并没有显示出免疫原性的增加。这些结果为合成MenC寡糖结合疫苗的概念验证提供了依据，并制备出了一种潜在的临床前候选疫苗，有望替代传统的难以生产的基于细菌荚膜多糖的结合疫苗。（Dalal, J. et al. Vaccine 2019, 37(36): 5297）。

肌肉骨骼和结缔组织疾病

    2019年9月9日，基因泰克发表IRAK-4小分子抑制剂

    基因泰克公司正在寻找白介素-1受体相关激酶4（IRAK-4）的小分子抑制剂，用于治疗包括系统性红斑狼疮在内的自身炎症疾病。通过药物化学的改造，一系列二氢苯并呋喃化合物在体内外均表现出了活性、选择性、稳定性以及适宜于体内评价的渗透性口服生物利用度。其中包括代表化合物I（Ki = 5 nM）和化合物II（Ki = 1.4 nM），其中化合物II的药代动力学性质更佳，对全血IC70/IC90的覆盖能力更强，且在体内没有明显的安全风险。在体内实验中，化合物能够表现出对多种促炎细胞因子剂量依赖性的降低作用。（Bryan, M.C. 258th Am Chem Soc (ACS) Natl Meet (Aug 25-29, San Diego) 2019, Abst MEDI 20）。

肾脏与泌尿系统疾病

    2019年9月3日，礼来发表新的PDE1抑制剂

    礼来公司日前申请了一类[1,2,4]三唑啉并[4,3-a]吡嗪-8-酮类衍生物的专利，作为磷酸二酯酶PDE1的抑制剂，有望用于治疗慢性肾病和糖尿病肾病。代表化合物在钙流依赖的PDE活性测试中，能够抑制人全长PDE1A，PDE1B和PDE1C的活性（IC50分别为3.71、3.65和1.06），并在临近闪烁分析中对人PDE4D，PDE6AB和PDE3A催化域具有选择性（IC50分别为23.99 mcM，>10 mcM和>100 mcM）。（详见WO2019156861）。

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