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引言
《胃肠病学》（Gastroenterology）是美国胃肠病学会（American Gastroenterology Association，AGA）的官方杂志，是国际消化病学领域的顶级学术期刊，提供了胃肠病学基础和临床研究的最新和权威报道。首都医科大学附属北京友谊医院是国家消化系统疾病临床医学研究中心和消化健康全国重点实验室依托单位，是AGA在中国唯一官方指定授权发布《胃肠病学》杂志翻译的单位。
今天为大家带来《肿瘤基质硬度调控的IGF2BP2通过鞘磷脂代谢驱动胰腺癌免疫逃逸》，敬请关注！
＜第53期＞
肿瘤基质硬度调控的IGF2BP2通过鞘磷脂代谢驱动胰腺癌免疫逃逸
通讯作者：
虞先濬，复旦大学附属肿瘤医院；
施思，复旦大学附属肿瘤医院。
背景与目的
近年来，免疫疗法在多种癌症治疗中展现出显著疗效，然而在胰腺导管腺癌（PDAC）中其应用仍面临疗效有限的挑战。N6-甲基腺苷（m6A）修饰作为表观转录组调控的重要机制，在肿瘤生物学中具有关键作用，但其在免疫逃逸中的具体功能尚不明确。本研究旨在系统探讨m6A修饰与PDAC免疫逃逸之间的调控关系与分子机制，并为临床干预提供潜在策略。
方法
本研究建立了一个包含122例PDAC患者的多模态组学队列，整合转录组测序、影像质谱及m6A修饰检测，以识别与免疫抑制性肿瘤微环境（TME）及不良临床结局相关的m6A调控因子。研究结果在六个独立的PDAC队列中进行了验证。通过MeRIP-seq、RIP-qPCR及RNA pulldown等技术验证了IGF2BP2与靶标分子的结合作用。利用单细胞测序技术、流式细胞术及多重免疫组化对TME细胞组成及空间特征进行解析。在PDAC类器官、患者来源组织块及人源化小鼠模型中开展临床前干预实验。
结果
综合多组学分析显示，m6A阅读蛋白IGF2BP2是PDAC预后不良的关键分子，其高表达与效应免疫细胞浸润减少及纤维化TME密切相关。机制上，PDAC中较高的基质硬度可稳定IGF2BP2蛋白，进而上调鞘磷脂合成酶SGMS2，促进鞘磷脂合成。该通路有助于PD-L1在膜脂筏上的定位，从而增强肿瘤免疫逃逸能力。基于PDAC的弹性成像特征，可实现针对IGF2BP2/SGMS2高表达患者的无创筛查。干预鞘磷脂合成可显著提升抗肿瘤免疫应答，并在人源化小鼠模型中有效抑制PDAC生长，凸显该通路作为PDAC免疫治疗靶点的潜力。
结论
本研究揭示了细胞外基质硬度与IGF2BP2介导的鞘磷脂合成在调控PDAC免疫逃逸中的关键作用，为开发针对该机制的免疫治疗策略提供了新的理论依据与干预靶点。
图文摘要
研究者说
本研究的核心亮点在于首次揭示了一条连接胰腺癌物理微环境与免疫逃逸的全新机制通路：“基质硬度—IGF2BP2—鞘磷脂代谢—PD-L1膜定位”轴。研究发现，PDAC中高度纤维化的基质产生的机械硬度，通过抑制E3泛素连接酶TRIM21的活性，稳定了m6A阅读蛋白IGF2BP2。IGF2BP2进而以m6A依赖的方式增强鞘磷脂合成酶SGMS2的mRNA稳定性，促进鞘磷脂合成。肿瘤外在的基质硬度与内在的m6A/IGF2BP2/鞘磷脂通路之间的相互作用共同影响PDAC的免疫逃逸。增加的鞘磷脂改变了细胞膜脂筏的组成，从而促使免疫检查点蛋白PD-L1在脂筏上富集和定位，最终增强了肿瘤细胞的免疫逃逸能力。这一发现从机械力学-生物力学的角度深刻阐释了PDAC免疫抑制微环境形成的内在细胞机制，是连接肿瘤物理微环境与生物化学功能的重要桥梁。
该研究具有较好的临床转化潜力，为改善PDAC的诊疗策略提供了双重启示。在诊断方面，研究团队利用PDAC硬度与IGF2BP2/SGMS2表达的相关性，创新性地提出采用超声内镜弹性成像（EUS elastography）技术，结合血清CA125水平，构建决策树模型来无创、早期筛查出高表达IGF2BP2/SGMS2、免疫抑制性强、预后最差的PDAC亚型（ISH型），这为实现PDAC的精准分型和治疗选择提供了实用工具。在治疗方面，研究证实使用小分子抑制剂（CWI1-2和15w）靶向该通路能有效逆转免疫抑制，增强CD8⁺ T细胞功能，并与抗CTLA-4疗法产生协同效果。更进一步，研究构建了靶向mesothelin的纳米颗粒（MOF808@CWI1-2/15w）来实现药物的精准递送，在临床前模型中显著提升疗效并降低毒性，为开发针对PDAC的有效免疫联合疗法开辟了崭新途径。
译者简介
译者
谢思安
医学博士
副研究员、副教授
医学博士，现任首都医科大学附属北京友谊医院消化内科副研究员、副教授。长期致力于基质硬度调控胃肠道疾病进展的分子机制研究，在该领域具有深厚的研究积累和学术见解。作为课题负责人或骨干，参与国家自然科学基金重大研究计划、面上项目、青年项目以及北京市自然科学基金面上项目等省部级/国家级课题共7项。近五年以第一作者或通讯作者身份在Bioactive Materials、Biomaterials、Experimental Hematology and Oncology等高水平期刊发表SCI论文8篇，中文核心期刊论文3篇。
审核
施海韵
医学博士、主任医师
副教授、青年博导
医学博士，首都医科大学附属北京友谊医院消化内科主任医师，副教授，青年博导。中华医学会消化病学分会胃肠微生态学组委员，北京医学会消化病学分会肠道疾病专业副召集人，北京医学会消化病学分会青年论坛副召集人。入选北京市优秀青年人才、北京市科技新星计划等多项人才计划。主持国家自然科学基金、首都临床特色应用研究等多项科研课题。在国际、国内学术期刊发表论文30余篇，多次在DDW、APDW等国际国内学术会议做汇报交流并获青年研究者奖。主要研究方向：炎症性肠病、结直肠肿瘤与肠道微生态。
总审核
张澍田
主任医师、教授
博士生导师
首都医科大学附属北京友谊医院院长，消化健康全国重点实验室主任，国家消化系统疾病临床医学研究中心主任，国家临床医学协同研究创新联盟秘书长，中国医院协会第三、四届副会长，中华医学会消化内镜学分会第七届主任委员，中华医学会消化病学分会第九届副主任委员，北京医学会消化内镜学分会第六届主任委员，北京医学会消化病学分会第十届主任委员，中国医师协会消化医师分会第四、五届会长，亚太消化内镜学会第六、七届委员，世界华人消化医师协会第一届会长，中华消化内镜杂志主编，中华消化杂志副主编，中华医学杂志（英文版）副主编。
首都医科大学附属北京友谊医院
消化中心简介
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