刘必成教授

近年来，免疫球蛋白A肾病（IgAN）的新药研发如雨后春笋般涌现，目前处于临床研究阶段的靶向药物多达十余种。对于临床医生而言，面临的挑战已从“无药可用”转变为“如何在众多药物中进行合理选择”。IgAN并非单一疾病，而是一种具有高度临床和病理异质性的综合征，因此，实施个体化治疗是改善患者预后的必然选择。

IgAN本质上是一个免疫病理学诊断名词，其典型特征是肾组织活检显示以IgA沉积为主。目前，经典的“四重打击”学说为我们理解该病作为免疫介导的小球疾病提供了理论框架。该学说指出，遗传易感性与环境因素（如黏膜感染）共同作用，导致半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）产生，进而诱发自身抗体形成、免疫复合物沉积并激活补体，最终引发肾脏炎症反应。

然而，我们必须认识到，“四重打击”学说仍处于不断完善阶段。临床上，并非所有IgAN患者的Gd-IgA1水平均显著升高；且该学说采用的是静态、单向的线性模型，尚不能完全解释IgAN复杂多样的临床与病理表现（如为何部分患者会出现足细胞损伤或微血管病变）。

近年来的多组学研究进一步揭示了肠黏膜免疫在IgAN发病中的关键作用，证实回肠末端是Gd-IgA1的重要来源。这一发现为针对肠道黏膜B细胞发育的靶向治疗（如靶向释放激素）提供了重要的理论佐证。

IgAN的临床表现极为丰富，从无症状的镜下血尿、轻中度蛋白尿，到反复发作的肉眼血尿、慢性肾炎综合征、恶性高血压，甚至表现为急进性肾小球肾炎或首次就诊即确诊为终末期肾病（ESRD）。

在众多临床指标中，高血压与蛋白尿的控制至关重要。传统的观点认为尿蛋白定量<1.0 g/d即可，但最新的前瞻性及回顾性队列研究（包含中国与英国队列）明确提示：即使尿蛋白在0.4~1.0 g/d之间，依然对肾脏结局有显著的不良影响。因此，当前的治疗理念已转变为：蛋白尿降得越低越好，以最大程度维持估算肾小球滤过率（eGFR）的稳定。

牛津分类（MEST-C评分）是目前全球通用的IgAN病理评估标准，其将系膜细胞增生（M）、内皮细胞增生（E）、节段性硬化（S）、肾小管萎缩/间质纤维化（T）以及新月体形成（C）纳入评估。 但在实际临床中，我们需更加细化病理评估：

• 免疫荧光沉积特征：需关注除了IgA外，是否合并IgG、IgM、C3、C4、C1q等沉积。沉积成分越复杂，往往提示病情越重；这对于后续选择B细胞靶向药或补体抑制剂具有重要参考价值。

• 补充病理指标的考量：牛津分类未纳入“肾小管间质炎症”及“微血管病变”（如内膜下水肿、小动脉血栓等）。研究表明，这些炎症活动指标及微血管病变与疾病的不良预后密切相关，需引起病理和临床医生的高度重视。

面对不断涌现的新型药物，IgAN的个体化治疗应坚持“以风险分层为框架，以生物标志物为抓手，以靶向药为核心”的原则。

• 低危组  蛋白尿较少，eGFR稳定，无高血压，病理改变轻。以基础支持治疗为主。

• 中危组  蛋白尿中等程度增加，eGFR出现下降趋势，存在病理损伤及慢性化特征。

• 高危组  大量蛋白尿，eGFR进展快，病理提示新月体形成或显著的补体活化。 对于所有患者，应首先夯实基础治疗，包括生活方式干预（戒烟酒、控制体重、避免熬夜/劳累/反复感染），以及合理使用肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，以及即将上市的双重内皮素及血管紧张素受体拮抗剂等，以纠正肾小球高血流动力学、抗炎及抗纤维化。

虽然IgAN的具体分子机制尚未完全阐明，但可根据临床发作特点与病理特征进行药物匹配：

• B细胞/增殖诱导配体（APRIL）/B细胞激活因子（BAFF）靶向药  若患者表现为黏膜感染后复发，且检测提示Gd-IgA1水平高，可优先考虑此类药物从源头阻断致病抗体产生。目前如Sibeprenlimab（靶向APRIL）、泰它西普（双靶向BLyS/APRIL）、阿泰西普等在临床试验中均展现出显著降低Gd-IgA1及蛋白尿的疗效。

• 补体抑制剂  若病理免疫荧光显示明显的补体成分沉积，提示补体旁路或凝集素途径过度活化，可考虑使用补体抑制剂（如靶向B因子或C5的抑制剂）。

• 糖皮质激素的合理应用  TESTING研究证实了低剂量激素在降蛋白和延缓肾功能衰退中的作用。进一步分析提示，合并显著足细胞病变（如足细胞性节段硬化）的患者从激素中获益更明显。未来趋势是“少用、短用”，或优先选择肠道靶向释放制剂（如布地奈德肠溶胶囊）以减少全身不良反应。

在从“无药可治”向“多药可选”迈进的时代，IgAN的个体化治疗迎来了前所未有的机遇，但仍面临诸多挑战：

1. 缺乏高敏感性与特异性的生物标志物，制约了精准靶向的选择。

2. 早期诊断困难，依赖有创的肾活检。

3. 长期安全性有待考证  作为慢性病，长期使用B细胞或补体靶向药物的安全性（如感染风险）需真实世界数据支持。

4. 特殊病理类型的干预手段不足  针对肾脏严重纤维化的逆转仍缺乏有效药物。

5. 卫生经济学考量  新药研发成本高昂，如何提高药物可及性是未来需要解决的社会问题。

中国医学论坛报社今日肾病整理