半乳糖血症（galactosemia，GAL）是一种由于半乳糖代谢通路中酶缺陷所引发的常染色体隐性遗传代谢病。根据酶缺陷的类型将半乳糖血症分为3型：半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏型（galactose-1-phosphate uridyltransferase [GALT] deficiency）、半乳糖激酶缺乏型（galactokinase [GALK] deficiency）和尿苷二磷酸-半乳糖-4-表异构酶缺乏型（uridinediphosphate galactose-4-epimerase [GALE] deficiency）。其中GALT缺乏引起的半乳糖血症相对常见，也被称为经典型半乳糖血症。

经典型半乳糖血症为常染色体隐性遗传病，由于GALT基因致病变异所致。GALT基因定位于9p13。不同人种的GALT突变热点有所不同，如高加索人群中Q188R和K285N常见，非洲黑种人人群中S315L常见。亚洲人群中该基因的突变热点暂未明确。

人体内半乳糖主要通过Leloir途径进行代谢，半乳糖在GALK、GALT以及GALE先后作用下生成1-磷酸葡萄糖，继而进入糖酵解途径为机体提供能量。当Leloir途径中的酶发生缺陷时，体内的半乳糖通过焦磷酸酶旁路、半乳糖醇及半乳糖酸等途径进行代谢。然而，旁路代谢途径不能完全代偿Leloir途径，使得半乳糖及其旁路代谢产物堆积，引起半乳糖血症。经典型半乳糖血症发生于半乳糖代谢的第2步，即GALT缺乏导致其前体半乳糖-1-磷酸堆积。

根据美国全国新生儿筛查结果，经典型半乳糖血症的发病率为1/48000。浙江省新生儿筛查数据显示，半乳糖血症总体患病率为１/189857，其中GALT缺乏导致的经典型半乳糖血症的发病率为１/759428。

经典型半乳糖血症患儿常在围生期发病，在摄取母乳或含乳糖配方奶粉数天内，患儿会出现危及生命的并发症：喂养问题、腹泻、呕吐、低血糖、肝功能损伤、出血、黄疸、白内障。如果未及时治疗，可能会发生败血症、休克和死亡。存活至婴儿期的患儿，如果继续摄取乳糖，可能会出现严重的脑损伤。半乳糖代谢的中间代谢物半乳糖-1-磷酸及半乳糖醇，具有细胞毒性，因此一些半乳糖血症患儿有智力落后、生长发育延迟、共济失调、失明以及女性患者的卵巢功能障碍等远期并发症。

1.一般实验室检查　常规实验室检查项目一般缺乏特异性，生化检测可见转氨酶升高、胆红素升高、低血糖、乳酸增高等，可能合并凝血功能障碍，血气分析可见不同程度的代谢性酸中毒。

2.代谢产物检测　尿液GC/MS有机酸分析可检测到不同程度升高的半乳糖醇、半乳糖酸，血液中可检测到半乳糖或1-磷酸半乳糖的量增多；血浆氨基酸分析可见多种氨基酸含量升高，主要包括瓜氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、鸟氨酸等。目前很多国家已将半乳糖血症的筛查纳入新生儿筛查范围，通常是采用荧光定量方法检测新生儿足跟血滤纸片中的半乳糖含量。

3.酶学检测　可采取患儿外周血红细胞、白细胞、皮肤成纤维细胞或肝活检组织等进行GALT酶活性检测，患者的酶活性显著降低。

4.基因检测　可通过Sanger测序法直接检测GALT基因是否存在致病突变，或通过二代测序的方法进行外周血全基因或全外显子检测。

经典型半乳糖血症诊断主要依赖临床表现和上述辅助检查，若基因检测发现致病突变或酶学检测发现酶活性显著下降可确诊。

由于本病缺乏临床特异性，故需注意与其他引起黄疸、肝肿大、肝功能异常的疾病相鉴别。

1.希特林蛋白缺乏症　希特林（Citrin）蛋白缺乏所致的新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD）临床表现亦以黄疸、肝大、肝功能异常为主要表现，但一般伴有高氨血症、低血糖、低蛋白血症、甲胎蛋白升高、血浆氨基酸检测显示瓜氨酸、酪氨酸等增高，较少合并白内障，症状多为自限性，可通过SLC25A13基因检测鉴别。

2.胆汁淤积症　临床可表现为黄疸、皮肤瘙痒、肝肿大，伴大便颜色变浅，生化检测以胆汁酸升高为主，转氨酶和胆红素轻度升高，肝胆超声检查和胆道造影可鉴别。

3.尼曼匹克病C型　是因NPC1（MIM257220）和NPC2（MIM601015）基因突变导致的胆固醇转运障碍，临床以肝脾肿大、神经系统受累为主要表现，发病年龄各异，少数可在新生儿期起病，表现为黄疸消退延迟、胆汁淤积等，骨髓检查发现特征性的泡沫细胞，血7-酮胆固醇增高以及基因检测有助鉴别。

4.肝豆状核变性　典型表现为肝病、神经系统异常、角膜K-F环阳性。此病多在学龄前期以后起病，多在体检时发现肝功能异常而就诊，血中铜蓝蛋白水平明显降低，尿铜排出增多，少数可出现神经系统症状，以锥体外系症状为主，ATP7B基因检测可明确诊断。

5.其他　以黄疸、肝功能损伤为主的代谢性疾病，如瓜氨酸血症Ⅰ型、酪氨酸血症Ⅰ型、丙酸血症等，均可通过代谢产物检测及相应基因检测以鉴别。

一旦考虑本病，应立即停止母乳及普通配方奶粉的摄入，改用不含乳糖的特殊治疗奶粉。由于患儿体内半乳糖代谢酶的缺乏并不会随年龄增长而逐渐改善，因此需终身进行饮食控制。

对于出现低血糖、出血、败血症等并发症的患者，可予以积极的对症治疗。为了预防继发性疾病，建议补充钙和维生素D。定期检测患儿红细胞中的半乳糖-1-磷酸、血钙及维生素D的水平。对于存在运动、语言以及认知障碍的患儿建议进行神经心理评估。

经典型半乳糖血症患儿临床表现重、病死率高，重点在于早诊断、早治疗。开始控制饮食的时间越早，则患儿的预后越好。经新生儿筛查发现的患儿，早期无乳糖奶粉治疗预后良好，但需终身治疗随访。

本病为常染色体隐性遗传病。先证者父母通常为无症状的GALT致病变异携带者。先证者的同胞成为患者或成为正常个体的概率均为25％，成为致病等位基因携带者的概率为50％。当先证者基因诊断明确时，可以通过羊水细胞或绒毛膜细胞对胎儿进行产前诊断。对未经产前检查出生的高危新生儿，应进行红细胞GALT酶检测和（或）基因检测，以便早期筛查、诊断和治疗。

参考文献（略）

来源：国家卫健委《罕见病诊疗指南（2019年版）》