纪立农 教授

北京大学人民医院内分泌科主任

• 北京大学医学教授
  

• 北京大学糖尿病中心主任

• 北京大学人民医院内分泌科主任

• 中国老年保健研究会内分泌与代谢病分会主任委员

• 中国药促会糖尿病与代谢性疾病药物临床研究专业委员会主任委员

• 中国医师协会内分泌代谢医师分会副会长

• 中国卒中学会副会长

• 亚洲糖尿病研究协会执行委员会成员

目前，T2DM管理的常用方法仍以传统的序贯治疗模式为主，其通常以饮食、运动控制为起始管理措施，当血糖高于目标时改为口服降糖药（OADs），若OADs单药治疗不达标，则起始OADs联合治疗方案。当OADs失效后，则需基础胰岛素治疗，且随着疾病进展，需要递进到更强化的方案，如追加餐时胰岛素、联合其他以降低餐后血糖为主的口服药以及新型降糖制剂。

这种传统的序贯治疗模式难以长期平稳控制血糖，在治疗过程中会导致患者血糖反复及并发症风险升高¹。除此以外，传统的序贯治疗模式存在因为临床惰性所导致治疗强化延迟现象，英国一项研究²显示，起始基础胰岛素治疗血糖控制不佳的T2DM患者中，基线HbA_1c≥7.5%但并未强化治疗的比例达到69.1%，从基线到进行强化治疗的中位时间长达3.7 年（95% CI:3.4;4.0）。

中国有着庞大的糖尿病患者基数，但中国慢性病及其危险因素监测数据³显示，接受治疗的糖尿病患者的血糖达标率仅为50.1%。面对如此形势，优化糖尿病血糖管理模式，探索现有的序贯治疗模式之外的更多新方案，提高患者的血糖达标率，可谓意义重大且势在必行。

在大会首日的这场2023ADA焦点辩论赛中，国际上最负盛名的糖尿病专家、前美国糖尿病学会(ADA)主席、班廷奖获得者DeFronzo教授站在了正方，支持T2DM的起始联合治疗。他在会上表示：“为了最大化发挥起始联合治疗的有效性，在药物的选择上要做更多考量。对于可纠正更多的病理生理缺陷（如胰岛素抵抗、β细胞受损）、可带来心肾获益的药物，值得在起始联合治疗时应用⁴。”

实际上，不同作用机制药物的联合治疗在T2DM临床应用中十分广泛，关于早期联合治疗的临床研究也早已有之。VERIFY 研究⁵比较了口服降糖药的早期联合与序贯治疗模式，该研究纳入34个国家、254家中心的新诊断成人T2DM患者2001例，研究结果显示，OADs早期联合治疗相较于单药起始的序贯治疗显著延长血糖达标时间，降低首次治疗失败风险达49%。基于该研究结果，“T2DM起始联合治疗”因此成为多部指南高证据级别推荐的新模式。

除了口服降糖药的联合之外，注射类药物的联合如基础胰岛素与GLP-1RA也是起始联合治疗模式的热门方案。胰岛素和GLP-1RA是降糖疗效较强的两类药物，能以机制互补的方式覆盖T2DM更多的病理生理学缺陷，从多个维度改善血糖的控制，同时，由于长效胰岛素类似物可轻度增加体重，而GLP-1RA显著减轻体重，二者联合在增效的同时，还可避免体重增加，兼顾了有效性和安全性，实现“增效减副”^6-8。

基础胰岛素与GLP-1RA的起始联合治疗有扎实的循证证据支持。美国一项回顾研究⁹对比了基础胰岛素与GLP-1RA早期联合治疗与序贯治疗模式，研究入组了因OADs治疗血糖控制不佳（HbA_1c≥7%）而起始基础胰岛素和GLP-1RA治疗的成人T2DM患者，结果发现起始联合治疗相较于序贯治疗，HbA_1c达标率更高（33.4% vs 20.9%），且能够更快速降低HbA_1c。目前，基础胰岛素与GLP-1RA联合治疗已成为国内外指南的推荐治疗策略，最新更新的2023ADA指南¹⁰指出，一些患者在起始降糖治疗时即需要考虑早期联合治疗，如果已使用胰岛素，推荐联合GLP-1RA治疗以获得更好的疗效、更持久的治疗效果，以及体重和低血糖方面的获益。

新药物的研发和制剂工艺的进步，为糖尿病起始联合模式带来了更多选择。德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（IDegLira）是全球首个基础胰岛素与长效GLP-1RA的联合制剂。该制剂通过创新工艺使两种组分维持各自可溶、稳定的多聚体结构，皮下注射后，德谷胰岛素和利拉鲁肽组分发挥各自的延长作用机制，在各靶器官协同调节葡萄糖代谢^11,12。

丰富的循证医学证据证实，在OADs控制不佳、基础胰岛素控制不佳、GLP-1 RA控制不佳人群中，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液均具有良好的血糖控制效果，可以用于不同类型的T2DM患者。比如在DUAL VIII研究¹³中，针对OADs治疗血糖控制不佳人群，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液相较于甘精胰岛素U100治疗后需要进一步强化治疗的风险降低55%，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液能够更长期有效地维持血糖控制，104周的HbA_1c变化与FPG变化均更为突出。并且德谷胰岛素利拉鲁肽注射液组患者体重增加显著更少，低血糖风险更小。该研究证实了对于OADs治疗血糖控制不佳的T2DM患者，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液是优于基础胰岛素的起始注射治疗方案，是实现早期血糖控制的新选择。

基础胰岛素与长效GLP-1 RA的固定比例合剂的出色控血糖效果也受到国内外指南的认可，无论是2020年版《中国2型糖尿病防治指南》（CDS指南¹⁴）还是最新更新的2023年ADA指南¹⁰均指出，基础胰岛素与长效GLP-1 RA的固定比例合剂在胰岛素使用剂量相同或更低的情况下，降糖效果优于基础胰岛素，且体重增加少，低血糖风险小。

结语：2023ADA盛会仍在火热进行中，关于糖尿病早期联合治疗的讨论，相信无论是会中还是会后都仍是学界关注的焦点。不同机制药物的早期联合治疗，包括口服药联合方案、基础胰岛素与GLP-1RA的注射类药物联合方案等，可以为T2DM患者带来更佳的血糖控制效果，进而带来更低的并发症风险，其具有丰富的循证证据支持和权威指南推荐，值得临床医生给予更多关注，在临床实践中探索该模式的个体化应用方案，为广大患者带来更多获益。

参考文献：