春节刚过，NCCN 2021NSCLC指南已经悄然更新至第三版，跟进前沿动态、兼具权威，NCCN指南已经成为全球医患共同关注的热点。2021年NCCN指南第三版，都有哪些更新要点，一起来学习一下吧~

2021年2月3日，FDA加速批准Tepotinib上市，用于治疗携带MET外显子14（METex14）跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。NCCN V3版指南也将Tepotinib升级为晚期MET14突变NSCLC的一线优先推荐方案。Capmatinib是V1版指南中更新的一级推荐。

（1）Tepotinib获批上市是基于一项开放标签的Ⅱ期临床研究(VISION, NCT02864992)，共纳入了152例MET外显子14跳突的晚期或转移性NSCLC患者，每天给予Tepotinib（500mg/d）。

最终结果显示，联合活检亚组中，独立评价的客观缓解率为46%（95%CI ，36-57），中位缓解时间为11.1个月；液体活检亚组中，客观缓解率为48%（95%CI 36-61），中位缓解时间为9.9个月；组织活检亚组中，客观缓解率为50%（95%CI 45-66），中位缓解时间为15.7个月。

研究者评估的缓解率为56％（95％CI ，45-66），中位无进展生存期为8.5个月（95％CI ，6.7-11），研究人员发现2例患者完全缓解，53例患者部分缓解。液体活检组的反应率为56％（95％CI ，43-68），中位无进展生存期为8.5个月（95％CI ，5.111）；组织活检组的反应率为62％（95％CI ，48-74），中位无进展生存期为11个月（95％CI ，5.7-17.1），且疗效与先前接受的晚期或转移性疾病的治疗无关。

在152例患者中，有98%的患者在治疗期间发生了治疗相关不良事件，其中3级或更高不良事件发生率为28%，主要是7%的外周水肿。11%的患者因不良事件永久停药。

（2）在GEOMETRY mono-1研究中，卡马替尼不仅证明了其在MET14突变患者的有效性，研究还纳入了MET扩增的患者，在MET扩增倍数GCN≥10的患者中，表现出可观的疗效，经治和初治患者的ORR分别为29%和40%，均低于预设的下限，中位反应持续时间分别为8.3个月和7.5个月。期待更多的数据，在MET基因层面上再挖掘出新的治疗潜能！

2020年5月26日，FDA批准O+Y+2周期含铂化疗用于EGFR/ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗(无须考虑PD-L1表达)。无论是PD-L1阳性（1%-49%），还是PDL1高表达（≥50%），无论是腺癌、鳞癌，大细胞，NSCLC NOS，O+Y+2周期含铂化疗在V3版指南中正式将2A类证据更改为1类证据等级。

Checkmate-227奠定了O+Y双免在NSCLC治疗中的作用。为了弥补免疫起效慢、假性进展等不足，Checkmate9LA研究把双免方案优化了一下，在O+Y双免基础上加入了2周期化疗。全球数据显示，联合组的中位OS显著优于化疗组（15.6个月 vs 10.9个月，HR 0.66），双免降低死亡风险34%。免疫联合组和化疗组的半年、1年OS率分别为81%vs73%和63% vs 47%。

亚裔数据生存获益和获益趋势全面赶超全球数据，联合组和化疗组的中位OS为NR vs 13.3个月，随访21个月依然未达到中位OS，但可以看到更为显著的获益趋势， HR 0.33，双免降低死亡风险67%。半年OS率100%，一年OS率93%，创晚期NSCLC一年生存率新高！

三代ALK-TKI劳拉替尼作为ALK的保底药物，2020年一线数据曝阳，NCCN V3版指南将其推荐为ALK重排晚期NSCLC一线治疗优先推荐方案。布加替尼在2021v1 版指南中就已经作为优先推荐。

（1）CROWN是一项随机开放的双臂平行Ⅲ期研究，在23个国家、104个医疗中心进行，纳入296位初治的IIIb/IV期ALK阳性NSCLC患者。符合入组标准的患者按照1:1的比例接受劳拉替尼(100 mg QD) 或克唑替尼(250 mg BID)治疗。

结果显示：根据BIRC评估，劳拉替尼可显著延长中位PFS，两组分别为未达到和9.3个月，降低了72%的疾病进展或死亡风险（HR=0.28，95% CI，0.191-0.413；P＜0.001），HR=0.28，比阿来替尼创造的0.43的HR值还要高，历史巅峰。1年PFS率分别是78.1%：38.7%，双倍增长。有效率上，76%：58%。与目前的ALK靶向药数据相比，毫不逊色并有望超高。

亚组分析显示，不论脑转移、种族、ECOG PS评分、性别、年龄、吸烟状态，劳拉替尼的PFS获益均优于克唑替尼。

次要研究终点方面，两组ORR分别为76%和58%（OR，2.25；95%CI，1.35-3.89），值得一提的是，劳拉替尼组的颅内客观缓解率高达82%，远超过克唑替尼组的23%（OR，16.83；95%CI，1.95-163.23）。其中，有71%（12例）基线伴有可测量脑转移病灶的患者使用劳拉替尼达到颅内完全缓解（CR），体现出劳拉替尼的惊人入脑能力。

（2）ALTA-1L研究是一项全球多中心、随机Ⅲ期试验中，共纳入275 名接受过≤1线治疗晚期ALK+ NSCLC患者，分组后接受布加替尼（180mg,qd）或克唑替尼（250mg,qd）治疗。结果显示，主要研究终点PFS上，布加替尼的中位PFS显著优于克唑替尼，分别是29.4月 ：9.2月， (HR, 0.49; 95% CI, 0.33-74; P = .0007)。降低了51%的疾病进展率。

与克唑替尼相比，布加替尼的ORR有较好的趋势（62% vs 74%），P=0.0678。布加替尼入脑效果也非常可观。脑转移患者使用布加替尼获得的ORR更佳（P＜0.01），具体为任何脑转移67% vs 17%，可测得脑病灶78% vs 29%。所有脑转移患者中，布加替尼的PFS疗效显著优于克唑替尼（PFS: 未达到 vs 5.6m；1年PFS率：67% vs 21%）。

PD1/PDL1已经成为驱动基因阴性NSCLC的一线优选方案，但对于PD1/PDL1进展后的治疗，改用传统的化疗，抑或是继续使用PD1/PDL1，或改用另一种PD1/PDL1，临床上一直存在争议，没有临床数据支持。V3版指南在晚期或转移性NSCLC系统治疗方面增加了脚注指出：PD1/PDL1进展后，不推荐继续使用PD1/PDL1。

2021年NCCN指南已经更新了三版，除了上述V3版的更新要点，V1/V2版指南也有一些重要的更新。

2020年12月18日，FDA批准奥希替尼用于EGFR第19外显子缺失或第21外显子L858R突变NSCLC肿瘤切除术后的辅助治。2021V1版指南中就对奥希替尼辅助治疗进行了更新：对于早期EGFR突变的非小细胞肺癌患者，IB/IIA的高危患者、IIB-IIIA患者在R0手术切除后，进行术后化疗及奥希替尼辅助治疗。

NCCN指南此处的更新基于的是2020年ASCO大会上正式公布的靶向术后辅助研究ADAURA试验。ADAURA研究是一项III期双盲全球性临床试验，纳入了682例经完全手术切除的IB/II/IIIA期EGFR突变（19del/L858R）NSCLC患者，患者入组后随机接受奥希替尼或安慰剂治疗，直到疾病复发或满3年。主要研究终点为研究者评估II-IIIA期患者的DFS（无病生存期）。 

结果显示，在主要研究终点的II-IIIA期患者中，与安慰剂相比，奥希替尼组显著延长了中位DFS（未达到 vs 20.4个月，P＜0.0001），降低了83%的疾病复发或死亡风险（HR 0.17），达到了阳性终点。在总人群中（IB-IIIA），奥希替尼组的中位DFS同样显著优于安慰剂组（未达到 vs 28.1个月，P＜0.0001）。降低了79%的疾病复发或死亡风险（HR=0.21）。OS尚未达到，奥希替尼的OS获益显著（两组均未达到），降低了60%的死亡风险。

在晚期EGFR突变的非小细胞肺癌的初治疗中，除了使用单药EGFR靶向外，EGFR靶向药联合方案（厄洛替尼联合雷莫卢单抗、厄洛替尼联合贝伐单抗）也被加入一线推荐，靶向联合方案也正式进入EGFR的治疗角逐中！

（1）厄洛替尼+雷莫卢单抗：2020年6月1日，FDA正式批准雷莫芦单抗与厄洛替尼联用一线治疗EGFR19外显子缺失或21外显子L858R突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。基于Ⅲ期RELAY研究，该研究显示：雷莫芦单抗+厄洛替尼相比安慰剂+厄洛替尼显著改善了患者的无进展生存期，PFS分别为19.4 vs 12.4个月，下调了41%的疾病进展和死亡风险，具有明确统计学差异(HR=0.59; 95% CI, 0.46, 0.76; p<0.0001)。外显子19和外显子21突变亚组患者的PFS改善效果一致。截至PFS分析时，OS数据尚未成熟。

（2）厄洛替尼联合贝伐单抗：在一项在日本开展的随机、开放、多中心Ⅲ期NEJ026研究中，入组患者按1:1随机分配到厄洛替尼联合贝伐单抗或厄洛替尼（150mg每天一次）的两组接受治疗。结果显示：联合治疗组的中位PFS为16.9个月，厄洛替尼单药组为13.3个月，p=0.016，达到研究主要终点。

BRAFV600E靶向治疗主要包含单药BRAF抑制剂达拉菲尼和维莫非尼，以及双靶方案BRAF抑制剂达拉菲尼+MEK抑制剂曲美替尼。双靶的疗效显著优于单靶，V1版指南正式确立双靶的优选地位，而在双靶不耐受的情况下，可以选择单靶维莫非尼。

1.达拉菲尼联合曲美替尼：57名IV期 BRAF V600E突变的非小细胞肺癌病人，受试者均接受过至少一线含铂化疗方案。所有病人接受口服达拉非尼（150mg bid）联合口服曲美替尼（2mg qd），21天为一个周期，直至疾病进展。主要研究终点为ORR，为63.2%，其中2名患者达到CR，34名患者达到PR。mPFS达到9.7个月。

2.达拉菲尼单药：84名既往接受或未接受过治疗的IV期转移性BRAF V600E突变的NSCLC患者，给药方式为口服达拉非尼150mg bid。主要研究终点为ORR为33%，PFS为m5.5个月。

3.维莫非尼单药：在一项BRAFV600E突变的篮式研究中的19名非小细胞肺癌患者亚组中，采用维莫非尼单药治疗，结果显示，8名患者获益PR，ORR为42%。

ROS1的用药日渐增多。一线可以选择恩曲替尼、克唑替尼和塞瑞替尼，V1版指南正式将恩曲替尼更新为一线优选推荐方案。

在一项汇集了STARTRK-1、STARTRK-2及ALKA-372-001 三大研究的53例ROS1患者的汇总分析中，恩曲替尼一线治疗ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者的有效率为77%（含3例万全缓解），颅内有效率为55%（含4例完全缓解，7例部分缓解）。展现了恩曲替尼在ROS1领域的黑马实力！

针对HER2突变，共有两种药物推荐，T-DM1，V1版指南又新增了二代ADC型药物DS-8201，HER2靶点的崛起在ADC的支撑下崛起在望！

DESTINY-Lung01是一项正在进行的多中心II期研究，评估了DS-8201用于HER2过表达和突变晚期NSCLC两个队列的研究结果。34.7%患者入组时有中枢神经系统(CNS)转移。91.8%曾接受过铂类为基础的化疗，73.5%接受过抗PD-(L)1治疗；既往治疗方案的中位数为3种(1-8)。

2020WCLC会议公布的数据显示：确认的ORR为24.5%。

其中HER2过度表达队列：总体的cORR为24.5%；在IHC2+患者中，ORR为25.6%；IHC3+患者中的ORR为20.0%。

中位DOR为6.0个月；DCR为69.4%，中位PFS为5.4个月。

HER2突变队列cORR为61.9%，中位DOR未达到，DCR为90.5%，中位PFS为14.0个月。IHC3+亚组DCR80%。