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国内数据显示，血液病患者中性粒细胞缺乏伴发热中革兰阴性菌占比达50%~60%，其中产ESBL肠杆菌、碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）及多重耐药铜绿假单胞菌等耐药菌株检出率逐年攀升，使经验性抗感染治疗陷入“覆盖不足易致重症、过度使用加剧耐药”的双重困境。当前，相关指南强调以危险分层为基础、以耐药评估为导向的“抢先治疗”策略，但面对耐药菌感染死亡率较敏感菌升高现状，如何突破传统抗菌药物的覆盖局限成为关键。头孢他啶/阿维巴坦作为新型β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，凭借对产KPC酶、产ESBL酶等多重耐药革兰阴性菌的覆盖能力，不仅被国内外指南推荐为耐药菌感染的一线选择，在血液病重症感染领域开辟了“精准覆盖、降阶梯治疗”的新路径，为提升高危患者感染控制率与生存质量提供了重要武器。本期邀请苏州大学附属第一医院血液科周萌副主任医师分享临床典型案例，并特邀苏州大学附属第一医院血液科刘跃均主任医师进行专家点评，探讨血液病患者重症感染诊疗策略。
周萌 副主任医师
医学博士
苏州大学附属第一医院血液科副主任医师
江苏省血液质控秘书
曾以第一及共同第一作者身份在Haematologica、Molecular Therapy、British journal of heamatology、Therapeutic Advances in Hematology, Frontiers in Immunology等杂志发表论文
曾多次在国内学术会议中大会发言
基本情况
一般情况：男性，37岁
主诉：间断发热伴齿衄一周
现病史：2024年9月因发热伴牙龈出血至当地医院就诊，查血常规示白细胞计数138.73*109/L，血红蛋白115g/L，血小板计数58*109/L，后转至我院，完善血涂片提示：外周血原幼细胞比例达89%，考虑“急性白血病”收治入院。
查体关键体征：T 37.6℃，P 92次/分，R 16次/分，BP 126/73mmHg，无明显贫血貌，胸骨无压痛，牙龈少量渗血，心脏听诊无异常，双肺呼吸音稍粗，未闻及明显干湿性啰音，双下肢无水肿，病理征阴性。
既往史：否认高血压、糖尿病等，否认肝炎、结核等，无外伤、手术史。否认输血史，否认药物、食物过敏史。
实验室与影像学诊断
一般情况评估：心电图未见明显异常
头胸腹盆CT结果：颅内CT检查未见明显异常，双侧上颌窦少许炎症；双肺多发结节，部分为GGO；双下肺少许纤维灶，双侧少量胸腔积液；脾大，右肾囊肿
心脏超声：未见明显异常
生化指标：ALT 32 U/L，AST 27 U/L，Cr 57 umol/L
ECOG评分：1分
血常规：白细胞计数 129.39*109/L，血红蛋白 110g/L，血小板计数 46*109/L
骨髓穿刺结果：
形态：急性髓系白血病，原幼细胞比例为78.5%；
自身免疫：分析74.2%的幼稚细胞群体，为髓系抗原表达
染色体：仅见4个分裂相，分裂相质量差，46，XY，？del（11）（q23）[2]/46，XY[2]，建议FISH检测MLL
NGS：检测到FLT3-ITD突变，VAF 29.7%
RNA-seq：（-）
诊断
急性髓系白血病
治疗历程：从诱导化疗到二次移植
诱导与巩固化疗方案
第1周期（2024年9月6日）：AZA（阿扎胞苷）+米托蒽醌+阿糖胞苷，骨髓评估提示“增生低下，未及原幼细胞，MRD＜2.6*10-4，FLT3-ITD转阴。
第2周期（2024年10月23日）：米托蒽醌+阿糖胞苷，骨髓增生活跃，原幼细胞1.5%，MRD＜1.2*10-4。
第3周期（2024年11月24日）：米托蒽醌+阿糖胞苷，骨髓原幼细胞0.5%，MRD持续阴性。
首次异基因造血干细胞移植（HSCT）：
预处理：2025年1月4日起，予白消安/氟达拉滨（Bu/Flu）方案预处理。
干细胞回输（2025年1月17-18日）：回输第三方脐带血+供体外周血干细胞（女供父，AB+血型匹配，HLA 9/18相合）。细胞剂量为NC 10.88*108/kg，CD34⁺细胞 3.05*106/kg，CD3⁺细胞2.37*108/kg。
图1 首次异基因造血干细胞移植过程
移植后并发症：
移植后第1天：反复高热（39℃~40℃），考虑免疫原性发热可能性大，感染不能除外，抗生素升级为亚胺培南西司他丁+万古霉素+泊沙康唑。
移植后第3天-第4天：予CTX（环磷酰胺）50mg/kg/d，移植后第5天体温控制，同日加用他克莫司+吗替麦考酚酯预防移植物抗宿主病（GVHD）。
移植后第14天-第27天：患者白细胞持续偏低，嵌合度检测（STR）检测示供体嵌合率从77%（移植后第14天）降至2%（移植后第27天），伴下肢胀痛、低热，确诊“原发性植入失败”。
图2 移植后不良反应情况
梳理移植失败原因，患者检测出低滴度HLA-DP位点抗体（图3），从该结果分析，该抗体并非为供体特异性抗体（DSA），考虑不足以造成植入失败；而且原供体为青年女性，细胞数目超过目前认为的最低阈值，理论上植入失败的风险不高；此外，患者移植前，形态学、分子遗传学，都处于CR状态，所以综上，原发性植入失败的原因尚不明确。
图3 HLA-Ⅱ类抗体检测结果
首次移植失败后，团队尝试寻找二次移植机会，但患者面临着供体选择问题：无亲缘全相合供体，父母年纪偏大、小女儿年纪小、体重轻、其他近亲属拒绝捐献，无关供体未找到，只能选择原供体行二次造血干细胞移植，并且制定二次预处理方案：
二次移植与抢救治疗
预处理方案（2025年2月27日）：予氟达拉滨（Flu，50mg×4d）+ATG（抗胸腺细胞球蛋白，总量 7.6mg/kg，分4天）方案，降低免疫排斥风险。
二次回输（2025年3月4日-3月5日）：再次回输同供体干细胞，细胞剂量为：NC 8.4*108/kg，CD34⁺细胞 3.16*106/kg，CD3⁺细胞 2.18*108/kg。
感染管理：
二次移植后第2天（2025年3月7日）：出现发热，抗生素调整为亚胺培南西司他丁+万古霉素+泊沙康唑+奥司他韦（抗流感），但患者次日仍有体温，故升级抗生素为头孢他啶阿维巴坦+氨曲南+泊沙康唑抗感染治疗，体温逐步控制，体温平稳72h后抗生素降级。
移植后第14天（2025年3月19日）：再次发热，G试验结果为244.2pg/ml（阳性），GM试验结果为0.62（可疑阳性），为了避免感染影响患者植入，团队“重拳出击”，升级抗生素为头孢他啶阿维巴坦+氨曲南+两性霉素B脂质体抗感染，后续检出耶氏肺孢子菌（序列数17477，相对丰度99.87%）。
图4 2次移植前后辅助检查结果
图5 第二次移植后肺部影像结果
图6 第二次移植后检出耶氏肺孢子菌
血液病经验性抗感染治疗：从菌株分布到指南实践的深度解析
定义及流行病学：中性粒细胞减少症的定义为中性粒细胞减少症是抗肿瘤治疗期间最常见的血液学毒性，具体指外周血中性粒细胞绝对值（ANC）＜2.0*109/L。随着ANC的减少，中性粒细胞减少症的危险程度也逐渐加深,并且可能出现中性粒细胞减少性发热（FN）。FN的诊断标准是体温＞38.3℃（口温）或2次＞38.0℃（腋温），且ANC＜0.5*109/L或预计48h内降至该水平[1,2]。
国内多中心研究结果显示，血液病患者FN中，革兰阴性菌占比约50%~60%，前三位为大肠埃希菌（18.25%）、肺炎克雷伯菌（13.91%）、铜绿假单胞菌（7.65%）。我国粒缺伴发热流行病学资料大多来源于血流感染，与国外结果基本一致[3]。致病菌以革兰氏阴性菌为主，约占50%，常见包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌和鲍曼不动杆菌；常见革兰氏阳性菌包括肠球菌、链球菌、金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌。
指南导向的经验性治疗策略：《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2020年版）》指出，危险分层是粒缺伴发热患者治疗开始前的必要工作，对于后续经验性选择抗菌药物至关重要，危险分层包括高危和低危患者，高危患者必须住院治疗，不符合低危标准的患者均应按照高危患者进行处理[4]。
表1 中性粒细胞缺乏伴发热患者的危险分层[4]
随着抗菌药物耐药问题日趋严重，粒缺伴发热患者在经验性治疗前，还应进行耐药危险因素评估。
表2 中性粒细胞缺乏伴发热患者耐药细菌感染的危险因素[4]
经验性治疗方案选择：在危险分层和耐药危险因素评估后，尽快使用抗菌药物初始经验性治疗，而不必等待微生物学的结果，其原则是覆盖可迅速引起严重并发症或威胁生命的最常见和毒力较强的病原菌，同时必须考虑本区域、本院及本科室感染的流行病学覆盖耐药菌，直至获得准确的病原学结果。
表3 中性粒细胞缺乏伴发热患者升阶梯和降阶梯策略的适应证和经验性抗菌药物选择的建议[4]
在以下特定情形，初始经验性用药中需要同时覆盖严重的革兰阴性杆菌和革兰阳性球菌[4]：
①血液动力学不稳定或有其他严重BSI证据；
②X线影像学确诊的肺炎；
③在最终鉴定结果及药敏试验结果报告前，血培养为革兰阳性球菌；
④临床疑有严重导管相关感染；
⑤任一部位的皮肤或软组织感染；
⑥MRSA、VRE或耐青霉素肺炎链球菌定植；
⑦严重黏膜炎且已接受氟喹诺酮类药物预防和头孢他啶经验性治疗。
选择性用药：从抗菌活性与病原菌覆盖来看，头孢他啶/阿维巴坦能有效覆盖主要耐药革兰阴性菌，抗菌活性较强。国内外指南多推荐头孢他啶/阿维巴坦用于革兰阴性菌感染（如复杂性腹腔感染等）[5-9]。阿维巴坦可抑制ESBL外的AmpC、部分D类β内酰胺酶及KPC等，对产KPC、ESBL肠杆菌科细菌，多重耐药铜绿假单胞菌等多重耐药菌作用良好，是治疗CRE（碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌）等感染的重要选择。且其抗菌活性强，对肠杆菌科、产KPC/ESBL肠杆菌科、多重耐药铜绿假单胞菌及多数CRE相关菌敏感率较高，能有效覆盖主要耐药革兰阴性菌。
病例小结与临床启示
血液肿瘤化疗患者易因粒细胞缺乏出现发热，感染风险居高不下。从国内病原学特点来看，这类患者感染的主要致病菌为革兰氏阴性菌，且多重耐药菌感染（如耐碳青霉烯类肠杆菌、多重耐药铜绿假单胞菌等）的发生率逐年上升，大大增加了治疗的复杂性与难度。
在临床治疗中，针对这类高风险感染，需遵循科学的抗菌治疗原则：首先，在完成感染危险度（如粒细胞缺乏的严重程度、持续时长，是否合并器官功能损伤等）与耐药情况（参考医疗机构或区域的病原学监测数据）评估后，应第一时间启动经验性抗菌药物治疗，抢占治疗先机；随后，密切追踪患者的临床改善情况，并结合病原学检查（包括细菌培养及药物敏感性试验结果）等进行综合判断，及时调整抗菌方案，以此实现抗菌药物的合理应用，既保障疗效，又能减少耐药菌的产生。头孢他啶/阿维巴坦作为新型β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，对多种革兰氏阴性菌（尤其是产超广谱β-内酰胺酶、KPC型碳青霉烯酶的耐药菌株）展现出优异的抗菌活性，为血液病患者的重症感染治疗开辟了新的有效途径，有望助力改善这类高危患者的感染预后。
刘跃均 主任医师
苏州大学附属第一医院血液科主任医师、副教授、硕士生导师
江苏省医学会血液学分会造血干细胞和细胞治疗学组委员
江苏省免疫学会血液免疫分会委员
江苏省研究型医院学会造血干细胞移植和免疫治疗专业委员会委员
主持国家自然科学基金青年、面上项目江苏省自然科学基金等
本例患者为37岁男性，因间断发热伴牙龈出血一周入院，入院后骨髓穿刺结果中，形态学提示原始及幼稚细胞占78.5%，符合AML诊断； 免疫分型提示74.2%的幼稚细胞群体表达髓系抗原；染色体核型分析因分裂相质量欠佳，仅见4个分裂相，结果为46，XY，？del（11）（q23）[2]/46，XY[2]；二代测序（NGS）检测到FLT3-ITD突变，变异等位基因频率（VAF）29.7%，RNA-seq检测阴性。综合评估为中危组AML。
明确诊断后，患者先接受MA方案化疗1个疗程，治疗后达到完全缓解（CR），后续再予MA方案巩固化疗2个疗程；自2025年1月4日起，采用Bu/Flu方案进行预处理，1月17日回输第三方脐带血，1月18日回输供体外周血干细胞（供者为女性，受者为男性，二者血型均为AB+，HLA低分辨率配型9/18），两日累计回输NC 10.88*108/kg、CD34⁺细胞3.05*106/kg、CD3⁺细胞2.37*108/kg。移植后第1天，患者开始出现反复高热，体温峰值约39℃-40℃，移植后第3天、第4天予环磷酰胺（CTX）50mg/kg治疗，移植后第5天患者体温得到控制，同时加用他克莫司与吗替麦考酚酯预防GVHD；移植后第16天，患者出现低热；移植后第18天，STR检测结果显示，供体嵌合率为77%，移植后第21天，供体嵌合率降至12%；移植后第27天，进一步降至 2%。经促造血治疗后疗效不佳，考虑为“原发植入失败”。遂考虑进行二次移植，采用福达拉滨联合抗胸腺细胞球蛋白（ATG）方案进行预处理，之后再次回输同供体外周血干细胞，此次累计回输NC 8.4*108/kg、CD34⁺细胞3.16*106kg、CD3⁺细胞2.18*108/kg，并予他克莫司联合小剂量激素预防GVHD。二次回输后第2天，患者再次出现发热（体温38℃），予头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南、万古霉素、泊沙康唑及奥司他韦进行经验性抗感染治疗，后续患者体温恢复正常。
需注意的是，急性白血病患者化疗后常处于免疫缺陷合并粒细胞缺乏状态，此阶段最常见的感染病原为革兰氏阴性杆菌，包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌等，而本例中采用的头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南方案，可有效控制粒缺合并免疫缺陷患者的阴性菌感染，为临床此类情况的治疗提供了参考。
参考文献
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[9]. 中国药学会儿童药物专业委员会,中华医学会儿科学分会临床药理学组,等. β-内酰胺类抗生素β-内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识[J].中国实用儿科杂志，2023，38（9）：641-653.
审校| 周萌教授、刘跃均教授
整理| 中国医学论坛报刘玉
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