脓毒症肝损伤的机制

肝脏介导的脓毒症炎症和免疫反应是一把“双刃剑”，一方面有助于清除细菌和毒素，另一方面会导致炎症、免疫抑制和器官损伤。

脓毒症时，肝脏是炎症反应的主要部位。动物模型显示，60% 以上的细菌经静脉注射后 10 min 内被困在肝脏中，超过 80% 的细菌可以在 6 h 后被困在肝脏。肝损伤与细菌清除失败导致的菌血症风险增加有关 , 肝硬化是细菌感染的独立危险因素。肝脏中的多种类型细胞在细菌吞噬和清除中起作用。

Kupffer 细胞、肝窦内皮细胞(LSEC) 和星状细胞是抵御血源性细菌移位的第一道防线。Kupffer 细胞还与血小板和中性粒细胞协同，一起从血液中清除细菌。在内毒素血症和脓毒症时，中性粒细胞通过 Kupffer 细胞分泌的趋化因子在肝窦中迁移并累积。然后，中性粒细胞和血小板相互作用，促进中性粒细胞胞外陷阱 (NETOSIS)释放，以捕获和消除微生物。

在有害细菌和 ( 或 ) 内毒素攻击后，Kupffer 细胞会产生和释放促炎介质，如肿瘤坏死因子 (TNF)-α、白介素 (IL)-1、IL-6、干扰素 (IFN)-γ、IL- 8 和单核细胞趋化蛋白 1 及一氧化氮 (NO) 和活性氧。肝脏自然杀伤 (NK) T 细胞在脓毒症的局部和全身促炎反应的发展中起着关键作用。NKT 细胞占肝脏总 T 细胞群的 10%~20％，比例高于其他器官。在脓毒症早期阶段，NKT 细胞的主要作用是促炎，诱导 Th1 型反应。

在慢性脓毒症期，NKT 细胞的细胞因子谱可转变为 Th2 型应答，参与炎症消退或者免疫抑制。此外，LSEC、肝星状细胞和肝细胞也参与炎症和趋化因子的产生。LSEC 和肝星状细胞通过模式识别受体 ( 如 TLR) 识别病原体中的致病配体，并作为肝脏抗原呈递细胞(APC)，与 Kupffer 细胞共同激活肝脏中的 NKT 细胞和 CD4 + 和 CD8 + T 淋巴细胞，并将中性粒细胞募集到肝脏。

脓毒症时，上述炎症和免疫细胞的大量浸润，会引发失控的炎症反应，进而造成肝细胞坏死和细胞凋亡，导致脓毒症肝损伤甚至肝衰竭。

除了促炎细胞因子产生，肝脏免疫细胞还同时诱导抗炎介质，如 IL-10、转化生长因子 β 和糖皮质激素的产生，避免发生过度的炎症和免疫反应。许多类型的肝脏定居细胞具有免疫调节功能，诱导肝脏对毒素的耐受，保护器官免受伤害。

内毒素耐受是脓毒症中免疫抑制的主要机制之一。虽然这种效应可以防止脓毒症或全身性炎症的发展，但它也是免疫抑制和死亡的主要原因。在脓毒症、急性肝衰竭和肝硬化患者中可观察到内毒素耐受。

当用脂多糖 (LPS) 刺激时，这些患者的单核细胞比来自健康对照组的单核细胞产生更少的TNF-α 和更多的 IL-10。抗原呈递能力在这些耐受细胞中受损，导致人类白细胞抗原 (HLA)-DR 和一些共刺激分子的表达降低。当这些细胞暴露于进一步的内毒素激发时，它们产生抗炎细胞因子而不是促炎细胞因子进而诱导免疫抑制。

骨髓来源的抑制细胞 (MDSC) 在脓毒症时募集到肝脏部位诱导免疫抑制。在盲肠结扎穿孔 (CLP)或 LPS 处理的小鼠肝脏中，MDSC 数量是对照小鼠的 2~3 倍。Sander 等发现肝细胞特异性 MyD88/NF-κB 依赖性 IL-6 细胞因子和肝细胞糖蛋白(gp130) 信号通路对 MDSC 的动员和累积至关重要。脓毒症小鼠 MDSC 具有控制炎症反应和保护肝脏免受炎症损伤的巨大潜力。肝脏 MDSC 通过分泌精氨酸酶1和 NO合酶2 对 CD4 ⁺ 和 CD8 ⁺ T 淋巴细胞增殖强烈抑制。MDSC 产生 IL-10 和转化生长因子 -β 等抗炎介质，并抑制促炎细胞因子生成。

在脓毒症时，肝脏促炎和抗炎反应之间的平衡是至关重要的。肝 Kupffer 细胞、NKT 细胞、CD8⁺ T细胞、CD4⁺ T 淋巴细胞、MDSC、APC 和其他肝脏定居细胞与循环免疫细胞相互作用，以调节局部和全身促炎和抗炎的平衡。

平衡的促炎和抗炎反应利于细菌清除和炎症消退，从而促进脓毒症的恢复。引起过度促炎反应的感染可导致全身性炎症反应，从而造成肝脏等器官损伤，增加患者病死率。

相反，大量抗炎介质的产生可抑制促炎反应，并损害清除细菌和 LPS 摄取的能力，不利于感染的控制，增加再感染和肠源性感染的易感性。肝脏内毒素耐受以及MDSC等介导的免疫抑制，可能是慢重症以及脓毒症慢性期发生 ICU 获得性感染的重要机制。

转发自离床医学

作者：丁仁彧,林园,马晓春

来源：中国实用内科杂志,2018,38(11):998-1001