【食管癌规范化诊疗】专栏，意在通过邀请食管癌方向专家学者，分别从食管癌影像学诊断和疗效评估、手术治疗、放化疗、免疫治疗等方面进行梳理，探讨学术前沿，分享实践经验，提高诊疗能力，最终推进我国食管癌规范化诊疗。

       今天我们邀请的是中国医学科学院肿瘤医院王鑫教授，分享食管癌放疗联合免疫治疗的研究进展。

       食管癌是我国高发且预后较差的恶性肿瘤之一。根据2019年国际癌症研究机构（IARC）发布的数据，食管癌患者5年生存率约为19%，虽然我国食管癌患者的总体生存率稍好于全球平均水平，但5年生存率也仅有20%～30%。究其原因，我国70%的患者就诊时已属中晚期，失去根治性手术切除的机会。针对这部分患者，可以通过综合治疗改善生存，如何利用不同治疗手段之间的协同作用取得更佳的疗效，最大程度的降低副反应，是目前临床研究的热点。

免疫治疗联合放疗崭露头角

       近年来，随着免疫治疗药物的不断开发，其在各个癌种综合治疗中的作用越来越重要，食管癌也不例外。美国和欧洲食管癌的病理类型以腺癌为主，约占70%，而在亚洲地区，尤其是我国，病理类型中鳞癌约占95%，而鳞癌对放疗相对比较敏感，能比腺癌从放疗中取得更多获益。因此，放疗是我国食管癌治疗的重要手段。

       2019年复旦大学附属肿瘤医院在《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）发表了中国第一篇采用根治性同步放化疗联合巩固化疗方案治疗食管鳞癌的研究，数据显示，尽管70%的入组患者为局部晚期，经过长时间随访，40%的患者治疗后5年肿瘤未再复发，也就是说，40%的食管鳞癌患者仅行根治性同步放化疗就可达到临床治愈的目标，并且保留了正常的食管功能。那么，将免疫治疗与放化疗结合，能否取得更好的疗效呢？

       2016年美国MD安德森肿瘤中心的张玉蛟教授在美国《自然评论临床肿瘤学》（Nat Rev Clin Oncol）杂志发表了研究综述，首创“免疫联合立体定向放射治疗（SABR）”即“ISABR”理论，张教授认为大剂量SABR杀伤肿瘤细胞后释放的一些物质，可更有效地诱导机体抗肿瘤特异性免疫，从而杀伤远位肿瘤细胞，降低远处转移。自该理论提出后，免疫联合放疗的治疗策略越来越受到研究者们的重视，全球相关临床研究如雨后春笋般出现，很多的临床研究已经证实了放疗联合免疫治疗并不会增加副作用，这一结果为放疗联合免疫治疗扫清了道路，毒性已经不再是我们担忧的问题。

       2018年张教授再次在Nat Rev Clin Oncol发表了学术论文，对ISABR的内容进行了优化，张教授认为应放弃单一肿瘤病灶照射诱发免疫远隔效应的策略，尽早开始多个中心照射，以最大程度地提高ISABR的治疗效果。

       2019年《美国医学会杂志·肿瘤学》（JAMA Oncol）发表了首个帕博利珠单抗联合放疗治疗肺癌寡转移的II期研究结果，该研究将入组患者随机分成对照组和试验组，对照组单纯给予帕博利珠单抗治疗，试验组在帕博利珠单抗治疗的基础上联合原发灶或者转移性淋巴结单病灶的SABR，结果显示试验组的12周客观缓解率（ORR）为36%，中位无进展生存时间（mPFS）为6.6个月，中位生存时间（mOS）为15.9个月，而对照组三项数据分别为18%，1.9个月和7.6个月，免疫联合局部SABR虽然没有达到研究者预计的效果（研究者希望ORR从20%提高到50%），但是试验组的ORR、mPFS、mOS都实现了翻倍。

       遗憾的是，该研究采用的是单一病灶照射的方法，如果采用多病灶照射，效果是否更佳？另外，除寡转移灶之外，部分外周型肺原发肿瘤也可采取SABR的放疗技术，日后，原发灶联合转移灶的多点照射是否能成为晚期肺癌治疗的新模式，这还需要后续研究进一步探索。

ISABR在食管癌中的应用？

       既往研究证实SABR（单次放疗剂量高）虽然能通过释放肿瘤抗原而带来“远隔效应”，但是这种分割方式并不适用于食管的原发肿瘤，首先，较高的单次剂量造成食管穿孔和出血的风险较高；其次，影响远隔效应的因素很多，如免疫治疗类型、放疗介入时机、肿瘤类型等，目前均处于研究阶段。即使在目前研究较多的肺癌，利用单纯SABR来激发“远隔效应”的发生率也较低，目前多为个案报道，预估此种效应的发生率不超过10%。众所周知，单纯免疫治疗肿瘤的有效率在20%左右，两者联合后治疗肿瘤的有效率预计约为30%～40%。

       因此，在无法采用SABR技术治疗原发肿瘤的食管癌，放疗联合免疫治疗的方式将主要采用原发肿瘤常规小剂量放疗联合免疫治疗（诱导/同步/巩固等）以及晚期肿瘤的寡转移灶放疗。

晚期食管癌常用的免疫治疗药物

        多项研究已经证明食管癌患者中程序性死亡受体-1（PD-1）配体（PD-L1）的表达水平呈上调状态，表达水平较高的患者，预后更差，因此抑制其通路可能对食管癌的治疗有着一定的临床意义。  KEYNOTE-028为一项多中心的Ⅰ期研究，研究发现单药帕博利珠单抗治疗食管癌总体ORR为30%，且安全性良好，该研究也证明了帕博利珠单抗对于PD-L1阳性的食管癌患者有一定的抗肿瘤作用。

       Kudo等报道了纳武利尤单抗在晚期食管鳞癌的Ⅱ期研究，结果显示纳武利尤单抗单药治疗ORR为17.2%，且安全性较好。KEYNOTE-181Ⅲ期研究在更大样本量患者中，确立了帕博利珠单抗在晚期食管癌治疗中的地位，与标准化疗相比，帕博利珠单抗可显著延长患者的OS期，而在亚洲人群中OS的延长更为显著，帕博利珠单抗组1年生存率达43.5%（其中PD-L1高表达人群1年生存率更达54.2%），对比标准化疗方案的23.9%，帕博利珠单抗治疗亚洲食管癌的1年生存率几乎是化疗组的2倍。

        在今年巴塞罗那召开的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了ATTRACTION-3的Ⅲ期临床研究结果，随后研究结果也发表在9月的《柳叶刀·肿瘤学》(Lancet Oncol)上。研究入组的人群中96%为亚洲人，与标准化疗相比，纳武利尤单抗可降低23%的死亡风险，中位OS期增加了2.5个月，亚组分析发现，无论PD-L1表达水平如何，患者均可以获得生存获益。而纳武利尤单抗的3～4级不良反应较化疗组降低了2/3，治疗过程中观察到的健康相关生存质量（HRQoL）显著改善。因此，目前国外放疗联合免疫治疗食管癌多以这两种药物为主，其他比较常用的药物还有阿特珠单抗（atezolizumab），以及在PACIFIC研究中证明有效的德瓦鲁单抗(durvalumab)等。

       今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报道了一项韩国的Ⅱ期研究，研究入组了28例Ⅰb～Ⅲ期食管鳞癌患者，术前给予PC周方案化疗联合放疗（放疗剂量为44.1 Gy/21 F），并给予帕博利珠单抗200 mg q3w，术后给予帕博利珠单抗维持治疗2年，直到出现疾病进展或不可耐受的治疗毒性副反应。结果显示原发灶的病理完全缓解率（pCR）为46.1%，1年生存率为82.1%，最常见的治疗相关不良事件为中性粒细胞减少（50.0%）和肝酶升高（30.8%）。另外一项荷兰开展的针对食管腺癌的Ⅱ期研究，入组了39例可手术切除的食管腺癌患者，术前给予PC周方案化疗联合放疗（放疗剂量为44.1 Gy/21 F），并给予atezolizumab 1200 mg q3w，结果显示pCR达39%，且毒性反应可接受（与食管癌同步放化疗标准的CROSS研究比较）。

       以上两项单臂、小样本研究显示在食管鳞癌或者食管胃交界腺癌，术前同步放化疗中加入免疫治疗具有有潜力的疗效和可接受的毒性。同时，一项针对局部晚期食管和食管胃交界腺癌的免疫维持治疗Ⅱ期的研究，采用术前同步放化疗加手术，术后给予durvalumab 1500 mg q4w维持治疗1年，结果显示1年、2年生存率分别为95%和59%，3例患者出现免疫相关性不良反应（肺炎、肝炎、结肠炎），发生率为12.5%，该研究认为标准的同步放化疗后联合免疫治疗是安全可行的，有潜在的生存获益可能。

我国食管癌放疗联合免疫治疗现状

        在我国较早开展放疗与免疫治疗食管癌相关研究的是天津肿瘤医院放疗科，他们的研究成果多次在美国放射肿瘤学年会（ASTRO）进行报告。

       首先，团队与中国医学科学院肿瘤医院合作，研究了344例接受食管癌根治术或术后放疗患者的肿瘤标本，结果发现食管鳞癌细胞和肿瘤浸润免疫细胞表面均存在PD-L1的表达，并且照射能够诱导食管癌细胞PD-L1的表达上调。而免疫细胞PD-L1的表达是食管癌的独立预后因素，表达阳性患者生存期显著提高（38%对21%，P=0.003）。

        研究同时发现肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞PD-L1的表达均与表皮细胞生长因子受体（EGFR）的表达呈负相关。若结合PD-L1与EGFR的表达预测生存，发现肿瘤浸润免疫细胞PD-L1阳性且EGFR阴性患者的生存率最高，5年OS率达53%，而PD-L1阴性且EGFR阳性患者的5年OS率仅16%（P<0.001）。

        以上结果说明食管癌患者的免疫状态对其预后极为重要，肿瘤及肿瘤微环境免疫细胞PD-L1的表达可能是抗肿瘤免疫反应负反馈机制的结果，它提示机体存在活化的抗肿瘤免疫，预示着良好的预后。

        随后，研究者开展了临床研究，在2017年7月至2018年1月共计入组了20例食管鳞癌初治患者，采用单纯放疗（60 Gy）同步联合PD-1单抗，后续PD-1单抗维持治疗半年的方案。除1例患者因出现II级放射性肺炎，放疗在56 Gy终止以外，其余患者均完成了足量放疗。

       最常见的毒性反应为1～2级皮肤毛细血管瘤，发生率为85%（17/20）；3级放射性肺炎发生率为5%（1/20）；3级白细胞减少发生率为5%（1/20）。患者接受40 Gy放疗后研究者进行了疗效评估。经胸部CT、内镜及超声指导下活检确认为2例患者（10%）内镜病理完全缓解，15例患者（75%）部分缓解，3例患者（15%）为稳定。随访至2018年9月，4例患者出现局部复发，2例患者出现区域淋巴结复发和2例患者出现肝转移。经挽救治疗后患者状态均较稳定。目前研究者正进一步开展同步放化疗联合免疫治疗食管鳞癌的研究，研究尚在入组阶段，结果值得期待。

        这一系列从基础到临床，从单纯放疗联合免疫治疗到同步放化疗联合免疫治疗，为临床制定有效的联合手术、放化疗及免疫治疗食管癌的策略奠定了理论基础。

        综上所述，在食管癌的治疗中，应用免疫抑制剂联合放、化疗还处于初步研究阶段，部分小样本研究发现放化疗与免疫治疗的结合具有可行性和潜在的远景。

        但同时还有更多的问题需要我们去思考和探索，首先，免疫抑制剂与放疗联合使用的时机如何掌握？与何种化疗方案的联合可能更有效？其次，与PD1抑制剂联用更佳，或是与PD-L1抑制剂联用副作用更小？再次，在化疗、免疫治疗足量应用的情况下，可否通过缩小放射野范围或降低放疗剂量来获得更好的治疗增益比？最后，食管癌无法进行大分割照射，那么针对晚期食管癌，可否通过其他转移灶的外照射联合免疫治疗来诱发远隔效应？

        这些问题都悬而未决，还需要更多临床研究来解惑。与此同时，如何通过影像组学或血液学、组织学检测，筛选出对某种治疗方案更敏感的人群，也是我们亟待探索的问题。

作者 ｜ 朱健（浙江省台州医院）王鑫（中国医学科学院肿瘤医院）

编辑 ｜ 刘婷（中国医学论坛报）