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聚焦国内外指南/共识，探讨OFS治疗最佳疗程

2022-06-22作者：商务发展中心二中心-刘娟经验

乳腺癌非原创

*仅供医学专业人士阅读参考

GnRHa辅助内分泌治疗的标准疗程应为5年。

内分泌治疗在绝经前乳腺癌治疗中占有不可替代的重要地位，随着研究不断深入，选择性雌激素受体调节剂（SERM）作为绝经前女性早期乳腺癌治疗基石的地位迎来挑战，芳香化酶抑制剂（AI）逐渐体现出优势，并且卵巢功能抑制（OFS）在绝经前早期乳腺癌患者中的地位日益显著。不仅如此，基于新的循证证据的出现，联合OFS的内分泌治疗策略已经成为绝经前女性早期乳腺癌治疗领域的重要趋势。随之而来的关于OFS方式和选择、获益人群、药物OFS的最佳时机和最佳疗程等一系列问题也越发受到领域学者的重点关注。本文特针对OFS的最佳疗程进行探讨，以供广大学者交流学习。

OFS的作用机制

绝经前女性下丘脑分泌促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH），与垂体细胞膜上相应受体结合，使垂体释放黄体生成素（luteinizing hormone，LH）和卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH），从而作用于卵巢并释放雌激素，而雌激素能促进乳腺肿瘤的生长[10-11]。OFS是指通过手术、放疗或药物抑制卵巢产生雌激素。常用药物为GnRH激动剂（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRHa）。GnRHa常见有戈舍瑞林、曲普瑞林和亮丙瑞林。GnRHa通过对垂体持续刺激，抑制垂体分泌LH和FSH，雌激素的分泌量随之下调，从而达到下调雌激素水平的目的[1,2]。

OFS方式和选择

OFS方式主要包括双侧卵巢手术去势、卵巢放疗去势和药物去势。

手术去势包括传统手术切除术和腹腔镜手术切除术，为有创性并且不可逆。卵巢切除术虽然可使血清雌二醇（E2）浓度迅速降低，但患者也永久性失去卵巢。

卵巢放疗相关研究显示，20%~30%的患者经放疗后不能成功达到卵巢去势的效果，且整体诱导雌激素下降的水平显著差于卵巢切除术，因而临床使用受到了限制。

去势药物GnRHa能够抑制血清中雌激素水平，其抑制程度与手术去势相似。在激素受体阳性的转移性乳腺癌患者中开展的Intergroup研究显示，戈舍瑞林对乳腺癌治疗的客观有效率与手术去势相当，且使用戈舍瑞林患者安全性和耐受性良好[3]。

2021OFS共识：GnRHa能够迅速降低女性血清雌激素水平，达到绝经后状态，停药后这一作用可逆。因卵巢功能抑制剂现在均已进入医保，考虑到手术的有创性和不可逆性，以及放疗效果有限，因此建议将药物去势（GnRHa）作为绝经前激素受体阳性早期乳腺癌OFS的首选。

GnRHa最佳疗程

一、GnRHa的标准疗程

关于GnRHa在绝经前乳腺癌治疗中的最佳疗程，由于没有GnRHa不同治疗疗程的对比研究，目前尚无明确定论。既往关于GnRHa用于绝经前乳腺癌辅助治疗的重要临床研究采用了2、3或5年的OFS疗程，如ZIPP研究[4]中GnRHa的疗程为2年，ABCSG-12研究[5]中GnRHa的疗程为3年，SOFT和TEXT研究[6]中GnRHa疗程则为5年。上述疗程均证实了GnRHa良好的安全性和耐受性。

SOFT研究[7]显示，GnRHa联合他莫昔芬组的5年DFS、无乳腺癌生存率和OS分别达86.6%、88.4%和96.7%，8年DFS、无乳腺癌生存率和OS分别达83.2%、89.4%和93.3%。

HOBOE-2研究[8]的结果显示，5年唑来膦酸联合芳香化酶抑制剂和OFS、5年芳香化酶抑制剂联合OFS以及5年他莫昔芬联合OFS的5年DFS分别为93.3%、93.2%和85.4%。

CDK4/6抑制剂在早期HR阳性高危乳腺癌患者（包括绝经前和绝经后）中开展的monarchE研究[9]、PALLAS研究[10]和PENELOPE-B研究[11]选择的标准内分泌治疗对照组的治疗时长也是至少为5年。

《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2021年版）》[12]：由于没有GnRHa不同治疗疗程的对比研究，基于内分泌治疗延长治疗的理念及SOFT/TEXT试验的长期随访结果，建议辅助GnRHa的标准疗程为5年。

二、GnRHa的后续延长治疗

完成5年OFS标准治疗的患者，后续延长治疗的研究证据缺乏。

2017年NEJM发表的一篇荟萃分析[13]，纳入88项试验，共62923例ER阳性乳腺癌女性，评估接受5年既定内分泌治疗，后续远处复发的绝对风险以确定是否延长治疗。其中年龄＜55岁的患者约占46%，年龄≥55岁的患者约占54%。T1N0期患者20年的远处复发风险为13%，T2N2患者20年的远处复发风险则高达41%。远处复发风险持续存在，延长内分泌治疗势在必行。

三、指南推荐

2015年《ESMO原发性乳腺癌诊断、治疗和随访临床实践指南》[14]和《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021版）》[15]推荐的GnRHa疗程为2~5年。2021年St.Gallen专家共识[16]、2016年ASCO关于OFS的指南更新[17]以及2020年BCY4指南[18]推荐的疗程为5年。

《2021OFS共识》[12]指出：GnRHa辅助内分泌治疗的标准疗程应为5年。完成5年联合OFS的内分泌治疗后，如未绝经且耐受性良好，推荐继续5年联合OFS的内分泌治疗或5年SERM治疗。低危选择OFS替代化疗的患者，可考虑OFS联合内分泌治疗时长为2年。

《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2022年版）》[19]指出：对于HR阳性绝经前乳腺癌的辅助内分泌治疗，满足淋巴结4个及以上的患者推荐OFS+AI 5年或OFS+TAM 5年或TAM。满足以下危险因素之一者：1.G2或G3；2.淋巴结阳性1-3个；3.T＞2cm的患者，推荐OFS+TAM 5年或OFS+AI 5年或TAM。且2022年CSCO指南对于完成OFS+AI初始5年治疗未绝经，耐受性良好者，推荐使用SERM 5年或OFS+AI 5年。

OFS治疗最佳疗程总结

综上所述，GnRHa辅助内分泌治疗的标准疗程应为5年。对于完成5年联合OFS的内分泌治疗后，如患者未绝经且耐受性良好，推荐继续5年联合OFS的内分泌治疗或5年SERM治疗。

参考文献：

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[19]中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南.2022/中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织编写.-北京：人民卫生出版社，2022.3

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审批编号CN-98044

过期日期2023-6-17

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