作者：饶慧瑛  段钟平  王贵强  魏来

来源：中华肝脏病杂志

摘要

比较了《丙型肝炎防治指南 (2019年版 )》和以往《丙型肝炎指南》的更新要点。介绍了新的术语。重点强调了世界卫生组织提出的目标——2030年消除病毒性肝炎的公共卫生威胁。在预防部分，将对高危人群进行丙型肝炎病毒感染筛查作为预防的首要手段，强调治疗就是预防。在治疗方面，首先推荐无干扰素的泛基因型方案，还介绍了我国自主研发的直接抗病毒药物，介绍了多个特殊人群的抗病毒治疗方案，包括肝硬化失代偿、慢性肾脏疾病、儿童和青少年、合并慢性肾脏损伤、肝移植前后、合并HBV感染、治疗失败人群、急性丙型肝炎等。介绍了简化的治疗监测流程，特别提到在我国西南地区流行的基因3型。

正文  

我国第一部《丙型肝炎指南》诞生于2004年[1]，由庄辉院士和翁心华教授牵头组织编写，也是我国肝病领域第一部基于循证医学证据的指南。这部指南从根本上规范了慢性丙型肝炎的预防、诊断和治疗，具有以下几个主要特点，并且为后续2次更新奠定了传统 ：（1）由中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会联合组织，根据循证医学证据的级别加以推荐 ；（2）搭建了肝病学分会后续编写各种肝脏疾病临床实践指南的基本框架 ；（3）开展广泛的学术讨论，统一思想 ；（4）强调抗病毒治疗，特别强调即使转氨酶正常的丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染者也应该抗病毒治疗，因为即使转氨酶正常的慢性HCV感染者也有发展成为肝硬化和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的可能 ；（5）将治疗目的着眼于长期预后，那就是降低肝硬化、肝硬化失代偿、肝衰竭和HCC的风险等。

此后，一直到2015年才对《丙型肝炎指南》进行更新，制定了《丙型肝炎防治指南 (2015更新版 )》 [2] 。时间跨度之大是由于在2004至2015年间，抗HCV的新药研发以及在我国的上市一直较为缓慢。但是，当时国际上已经有一些国家和地区批准了直接抗病毒药物（direct antiviral agent，DAA）上市，而且已经有患者出国就医购买DAAs药物。针对这一情况，需要及时让我国同道了解慢性丙型肝炎抗病毒治疗的进展和治疗方法的更新，但是，由于当时所有的DAAs都没有在我国大陆上市，因此，所有的DAAs都以英文通用名表述。此外，在《丙型肝炎防治指南 (2015 更新版 )》提出推荐意见的考虑中，除了根据循证医学证据级别，还考虑到患者可能的预后情况及治疗成本。在诊断方面，对于肝硬化的诊断，推荐用无创的方法来诊断肝硬化 ；在治疗方案的推荐上，包括了聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林（ribavirin，RBV）（PR 方案）、PR方案联合DAAs以及无干扰素的DAAs方案。但是，DAAs的治疗方法都是基因型特异性的，并且主要是针对基因1型的DAAs方案。对于肝硬化失代偿的治疗推荐意见是：首先考虑肝移植，对于所有的基因型考虑采用索磷布韦联合达拉他韦，这样需要从2个药物生产商购买药物，增加了经济成本 ；对于基因1、4、5、6型，推荐了索磷布韦和来迪派韦。对于肝硬化失代偿并发慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）4～5期的患者则无方案可推荐。

《丙型肝炎防治指南（2019年版）》[3] 则是在几乎所有DAAs方案都在我国获批准上市时更新，仍然由中华医学会肝病学分会和感染病学分会组织国内病毒性肝炎领域的相关专家，根据国内外研究进展，对丙型肝炎的预防、诊断和治疗进行了重要更新。与2015版指南相比，由于DAAs方案的诞生，特别是泛基因型方案的诞生，使得抗病毒治疗更加简单，推荐意见由32条减少到25条。突出的变化是：几乎所有的方案都有我国大陆自己的、设计良好和规范的临床研究证据，充分体现了我国大陆学者在丙型肝炎防治研究领域所取得的巨大进步。概括起来，2019年版指南对以下10个方面进行了更新。

一、新的术语和概念

在2019年版更新中，增加了3个新的术语，分别是：聚乙二醇干扰素 α 联合RBV或者联合索磷布韦经治（PRS-experienced）、DAAs经治（DAAs-experienced）和耐药相关替代突变（resistance-associated substitution）。随着治疗的发展，出现了相对新的方案，包括含有DAAs方案治疗失败者，而新出现的治疗失败更多的是和病毒因素有关。因此，对于目前DAAs时代的抗病毒治疗失败，根据第1次治疗失败所采用的方案，甚至第2次治疗失败采用的方案来选择DAAs治疗方案。必要时，需要检测耐药相关替代突变来选择DAAs。

这一版指南还在“术语”部分，关于持续病毒学应答（sustained virological response, SVR）定义解释中增加“治愈”的释义，并在“治疗”部分明确提出了抗病毒治疗的目的之一就是“治愈”的概念。

二、全新的“预防”概念

相比较以往的《丙型肝炎指南》，2019年更新版在预防方面有2个重要的变化，一个是在“预防”部分，第1条就首先提出筛查及管理：根据中华人民共和国卫生行业标准《丙型肝炎筛查及管理》，对丙型肝炎高危人群进行筛查及管理。并且，将筛查作为推荐意见的第1条，指出HCV感染筛查方案应根据当地HCV感染的流行病学情况制订。这样的更新是符合丙型肝炎的临床特点，特别是符合世界卫生组织提出的，到2030年消除病毒性肝炎的公共卫生威胁的要求[4-5] 。同时，根据我国不同地区丙型肝炎感染的主要途径和原因不同，高危人群的范围也有所不同来选择筛查方法[6]；另一个和预防有关的重要变化则是在“治疗”部分，在治疗目的中，除了以往强调的通过有效的抗病毒治疗清除HCV（清除或减轻HCV相关肝损害和肝外表现，逆转肝纤维化，阻止进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭或HCC，提高患者的长期生存率，改善患者的生活质量）以外，增加了“预防HCV传播”，实际上就是：治疗就是预防。

三、强调基因型的地区特点

在流行病学，保留了对于全国的HCV基因型分布的特点，同时，增加了“南部（包括香港和澳门地区）和西部地区，基因3型和6型比例高于全国平均比例，特别是在重庆、贵州、四川和云南，基因3型比例超过5%，在基因3型中，基因3b亚型流行率超过基因3a亚型” [7-8] 。增加这句话的主要意义在于：目前所有的DAAs方案都没有设计良好的临床研究来观察基因3b型的有效性和安全性，因此，目前对于其他基因型和基因亚型的推荐意见具有高质量的循证医学证据，而对于基因3b型，仅仅在多个基因型的研究中进行有限例数的亚组分析[9] ，因此，对于基因3b型患者的治疗需要进一步的研究，现阶段在该指南应用于该部分患者时，需要在治疗中和治疗后注意随访。另外，在使用泛基因型方案时，一般不需要在治疗前检测HCV的基因型，但是，根据世界卫生组织专家组的意见，在基因3型超过5%的地区，应该先明确基因型。在我国2019年批准的医疗保险报销的DAAs方案中，本身也需要检测基因型，根据基因型来决定治疗方案。

四、明确现在进入DAAs时代和泛基因型时代

更新的指南开篇就明确指出：慢性HCV感染者的抗病毒治疗已经进入DAAs药物的泛基因型时代。也就是说，不用再联合聚乙二醇干扰素α，一般情况下也可以不用联合RBV。泛基因型方案的优点不仅仅在于对几乎所有已知的基因型和基因亚型、多个不同临床特点的人群SVR率较高，同时还具有方案统一、药物相互作用较少的优点。而且，除了失代偿期肝硬化、DAAs治疗失败等少数特殊人群以外，也不需要联合RBV治疗，正因为如此，泛基因型方案的应用可以减少治疗前的检测和治疗中的监测，也更加适合于在基层对慢性HCV感染者实施治疗和管理。

更新的指南推荐了泛基因型方案，包括已经在我国上市的索磷布韦/维帕他韦，以及格卡瑞韦/哌仑他韦、索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦，还介绍了我国自主研发的即将获批准的可洛派韦（coblopasvir，CLP）联合索磷布韦。

但是，更新的指南仍然推荐了一些基因型特异性的DAAs方案，以便和医疗保险接轨，并且符合目前临床药品供应的多个选择。

五、抗病毒治疗的适应证

突出“所有HCV RNA阳性的患者，不论是否有肝硬化、合并CKD或者肝外表现，均应接受抗病毒治疗。”，一个是因为现有的DAAs方案可以用于各种人群，另一个出发点则是，尽可能治愈更多的HCV感染者。

在推荐意见4中也明确指出：所有HCV RNA阳性的患者，均应接受抗病毒治疗。

六、特殊人群的重要更新

包括了肝硬化失代偿、CKD、儿童和青少年。

相比较2015年的指南，更新的指南对于肝硬化失代偿有2个重要的特点，一个是明确抗病毒治疗的起始时间，如果MELD评分<18～20分，应在肝移植前尽快开始抗病毒治疗，患者可能从肝移植等待名单中移除；如果MELD评分≥18～20分，首先进行肝移植，移植后再进行抗HCV治疗，但是，如果等待时间超过6个月，可根据具体情况在移植前进行抗HCV治疗。另一个是明确治疗的简单方案，失代偿期肝硬化患者可以选择来迪派韦/索磷布韦（基因1、4、5、6型）或索磷布韦/维帕他韦（泛基因型）或索磷布韦联合达拉他韦（泛基因型），以及RBV（<75kg者1 000mg/d ；≥75kg者1 200mg/d）治疗12周。这可以仅仅在原有的非失代偿人群方案的基础上联合RBV。当然，也提供了备选的方案，即如果患者有RBV禁忌证或无法耐受RBV，则不联合RBV，但疗程延长至24周。

对于合并HCV感染的CKD 4～5期患者的抗病毒治疗，指出：所有合并HCV感染的CKD患者，均应立即接受抗病毒治疗。对于HCV感染合并CKD 4～5 期 [ 估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）<30ml · min-¹· (1.73 m² ）-¹ ] 和CKD 5D期（透析）患者，一线治疗推荐了艾尔巴韦/格拉瑞韦，或者格卡瑞韦/哌仑他韦或者索磷布韦/维帕他韦（泛基因型，不需要调整剂量）。而且，推荐，对于接受肾移植的患者，选择来迪派韦/索磷布韦，或者索磷布韦/维帕他韦（泛基因型），不需要调整免疫抑制剂剂量。

也正是在我们的指南更新之时，美国食品药品管理局批准了含有索磷布韦的几个方案可以应用于CKD 4～5期患者，这也是一个选择。

儿童和青少年抗病毒治疗则推荐，青少年患者12岁及以上才建议抗病毒治疗，按照体质量超过35kg或者45kg，分别使用索磷布韦/来迪派韦治疗（1、4、5、6 型）和索磷布韦联合RBV治疗（2型和3型），或者格卡瑞韦/哌仑他韦（1～6型）。12岁以下的儿童可以延缓抗病毒治疗，而且不建议用干扰素治疗。

七、治疗失败人群

随着丙型肝炎抗病毒治疗方案的发展，有2个治疗失败的人群，一个是PRS经治患者，这一人群DAAs治疗方案的选择与初治患者的方案选择类似。而另一个DAAs经治的失代偿期肝硬化或失代偿病史患者，禁用蛋白酶抑制剂，应再次予索磷布韦/维帕他韦，同时加用RBV治疗24周。

八、治疗前和治疗过程中监测简化

随着DAAs方案的应用，SVR率高，不良事件发生率低，因此，治疗前和治疗过程中的监测就可以简化。建议基线、治疗4周、治疗结束时、治疗结束后12周，共4个时间点，评估肝、肾功能及HCV RNA水平。当然，对于有进展期肝纤维化或肝硬化基础的患者，无论是否获得SVR，每3～6个月复查一次腹部超声和甲胎蛋白水平。

九、我国自主研发的DAAs

与乙型肝炎抗病毒制药相比较，我国在丙型肝炎抗病毒药物研发领域有突出的成就。更新的指南介绍了三种我国自主研发的DAAs方案，由于在待批准阶段，所以，没有纳入推荐意见，估计在不久的将来将获批准进入临床。

这3种方案分别是：CLP联合索磷布韦的泛基因型方案、拉维达韦（ravidasvir，RDV）联合索磷布韦的泛基因型方案，以及依米他韦（yimitasvir，YMV）联合索磷布韦用于基因1型无肝硬化的人群。

十、急性丙型肝炎的处理

《丙型肝炎指南》自2004年诞生以来，就不仅只关注慢性丙型肝炎，还包括了急性丙型肝炎。在2019年更新的丙型肝炎指南中，关于急性丙型肝炎有2个要点，一个是诊断，在推荐意见2中指出：如果抗-HCV阳性，应进一步检测血清或血浆HCV RNA或HCV核心抗原（HCV RNA检测不可进行时），以明确是否为现症感染。怀疑HCV急性感染时，即使抗-HCV阴性，也需要检测HCV RNA。

另一个是治疗，推荐意见23明确指出：急性丙型肝炎患者可以给予索磷布韦/维帕他韦（泛基因型）、格卡瑞韦/哌仑他韦（泛基因型）、格拉瑞韦/艾尔巴韦（基因1b或4型）、来迪派韦/索磷布韦（基因1、4、5、6型）或者奥比帕利联合达塞布韦（基因1b型）治疗8周（B1）。可以清除病毒，不再慢性化，当然，这对于公共卫生也是重要的。