HRS-7535是一种用于2型糖尿病（T2DM）和体重管理研究的每日一次口服小分子胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）。OUTSTAND-2研究旨在中国二甲双胍治疗后血糖控制不佳的T2DM成人患者中，比较HRS-7535与达格列净的疗效和安全性。

这是一项Ⅲ期、随机、双盲、活性药物对照、多中心试验。研究纳入T2DM病程≥3个月、糖化血红蛋白（HbA_1c）为7.5%～11.0%、体质指数（BMI）为19.0～40.0 kg/m²，且接受稳定剂量二甲双胍治疗≥8周的成人患者。受试者按1∶1∶1∶1随机分配，每日一次口服HRS-7535 30 mg、60 mg、90 mg或达格列净10 mg，治疗32周后进入20周延长期。HRS-7535 60 mg和90 mg组均从30 mg起始，每4周增加30 mg。主要终点为第32周HbA_1c较基线的变化。除另有说明外，结果均基于疗效估计目标。

共810例受试者接受随机分组，809例接受研究药物治疗，86.5%完成治疗。基线平均年龄为52.2岁，HbA_1c为8.60%，体重为74.7 kg，BMI为27.1 kg/m²，T2DM中位病程为5.0年；97.7%的受试者在筛选前使用的二甲双胍剂量≥1500 mg/d。

第32周，HRS-7535 30 mg、60 mg、90 mg组和达格列净组的HbA_1c较基线分别下降1.58%、1.50%、1.68%和1.28%。3个HRS-7535剂量组相较于达格列净组的估计差异分别为−0.30个百分点［95%置信区间（CI）−0.51～−0.09］、−0.22个百分点（95% CI −0.44～−0.01）和−0.40个百分点（95% CI −0.62～−0.19）。所有剂量组均达到预设的0.4个百分点非劣效界值，非劣效性检验均P＜0.0001，组间治疗差异均有利于HRS-7535。

HRS-7535 30 mg、60 mg和90 mg组达到HbA_1c＜7.0%的比例分别为55.7%、54.9%和63.5%，达到HbA_1c≤6.5%的比例分别为41.4%、38.9%和48.6%；达格列净组相应比例为36.5%和16.1%。第32周，HRS-7535还降低了体重，并改善空腹血糖、收缩压、血脂谱及尿白蛋白与肌酐比值。

52周内，HRS-7535最常见的不良事件为胃肠道事件，主要包括恶心、呕吐和腹泻，通常为轻至中度且短暂。HRS-7535 30 mg、60 mg、90 mg组及达格列净组因不良事件停药的比例分别为4.0%、3.9%、3.9%和1.0%；未报告3级低血糖或肝毒性信号。

在二甲双胍治疗后血糖控制不佳的中国T2DM成人患者中，每日一次口服HRS-7535各剂量在第32周降低HbA_1c方面均不劣于达格列净，组间治疗差异有利于HRS-7535，且90 mg剂量显示优效性。HRS-7535提高了HbA_1c达标率，改善多项心血管代谢指标，其安全性特征与GLP-1RA类药物一致。由于不需要注射、也无需空腹服药，因此，HRS-7535可能为这类患者提供一种便捷的口服治疗选择。

下肢溃疡（LLU）是T2DM常见且严重的并发症。本研究旨在识别与新发LLU相关的循环蛋白，并评估蛋白质组学信号能否为英国生物样本库T2DM人群提供额外的预测价值。

研究纳入英国生物样本库中基线已患T2DM且既往无LLU的参与者。排除缺失率＞20%的蛋白及蛋白质组学数据缺失率＞50%的参与者，其余缺失值采用k近邻法插补。首先采用多变量Cox回归筛选候选蛋白，校正人口学及社会经济因素、糖尿病病程、基线糖尿病周围神经病变、外周动脉疾病、肥胖程度、血压、吸烟、体力活动、低密度脂蛋白胆固醇、肾功能、HbA_1c及用药相关协变量。随后采用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归进一步筛选，通过选择惩罚参数构建约含10个非零系数的简约模型，并根据LASSO系数计算加权蛋白评分。

研究采用沙普利加性解释（SHAP）评估所选蛋白的影响方向及相对贡献，并通过时间依赖性受试者工作特征曲线下面积（AUC），比较纳入和未纳入蛋白评分的临床模型在3、5、10及15年时的区分能力。

在2530例T2DM参与者中，121例（4.8%）在随访期间发生新发LLU。在分析的2904种循环蛋白中，最终保留11种：RNASE6、PGF、EDA2R、CD27、ANGPT2、IGFBP4、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、PLXNB2、BCAN、C7及NCAN。NCAN和BCAN与LLU呈负相关，其余蛋白呈正相关。SHAP分析显示，NCAN和C7的贡献最大，其次为BCAN和PLXNB2。

在所有评估时间点，将蛋白评分纳入临床模型均提高了对新发LLU的区分能力：3年AUC由0.817升至0.884（P＝0.009），5年由0.803升至0.884（P＝0.003），10年由0.758升至0.835（P＜0.001），15年由0.750升至0.837（P＜0.001）。

多种循环蛋白与T2DM患者新发LLU相关。蛋白质组学信号可能在临床因素之外进一步改善长期风险区分能力，并在T2DM患者LLU风险分层中具有潜在应用价值。仍需进一步研究阐明这些蛋白与LLU发生之间的生物学通路。

本研究利用英国生物样本库的大规模代谢组学与全基因组测序数据，旨在系统识别与T2DM发生及进展相关的代谢组学生物标志物，对高风险人群进行分层，并探索其潜在遗传机制。

研究共纳入英国生物样本库的343772名参与者，包括基线血糖正常、糖尿病前期及T2DM人群。随访期间，部分基线血糖正常及糖尿病前期参与者进展为T2DM。研究结合不同基线血糖状态及随访期间新发糖尿病的情况，对风险因素进行联合分析，以识别糖尿病相关代谢物。随后，基于差异代谢物开展聚类分析，在血糖正常及糖尿病前期人群中识别高风险亚组，并进一步验证。

此外，研究利用全基因组测序数据，对所识别的代谢物开展全基因组关联研究（GWAS）及遗传力分析，并进一步与T2DM的GWAS信号进行共定位分析。

研究共识别出64项与T2DM发生及进展显著相关的代谢指标。其中，23项为保护性生物标志物，包括甘氨酸、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、脂肪酸不饱和度及载脂蛋白A1等；41项为风险性生物标志物，包括缬氨酸、大颗粒极低密度脂蛋白胆固醇、总甘油三酯及糖蛋白乙酰基（GlycA）等。

基于上述64项代谢指标的聚类分析，能够在血糖正常及糖尿病前期人群中有效识别高风险亚组，且相关结果得到验证。GWAS发现了与多项代谢指标显著相关的遗传位点，遗传力估计提示遗传因素对这些代谢性状具有稳定贡献。进一步与T2DM的GWAS数据进行共定位分析提示，某些遗传变异可能通过调节代谢物水平及相关代谢通路影响T2DM的发生。

本研究系统描绘了与T2DM相关的代谢组学特征，表明基于代谢物的分层能够有效识别高风险个体。研究结果还提示，遗传变异可能通过调控代谢物代谢参与T2DM进展，为T2DM的早期风险预测与精准预防提供了重要线索。

本研究旨在探讨长期暴露于细颗粒物（PM₂.₅）和太阳短波辐射（SWR）与1型糖尿病（T1DM）患者心血管疾病（CVD）风险之间的独立及联合作用。

这项全国性横断面研究纳入中国30个省份的8317例T1DM患者。依据2019年欧洲心脏病学会（ESC）与EASD指南，将CVD风险分为“极高危”和“其他”。采用多变量Logistic回归模型，评估PM₂.₅及SWR与CVD极高危之间的关联，并校正年龄、性别、BMI、糖尿病病程、高血压、血脂异常、吸烟状态及海拔。

共有4103例患者（49.3%）被归为CVD极高危。在充分校正的模型中，PM₂.₅浓度每增加1 μg/m³，归为CVD极高危的比值比（OR）为1.03（95% CI 1.02～1.04，P＜0.001）；每增加1个标准差（7.4 μg/m³），归为CVD极高危的比值增加21%（OR＝1.21，95% CI 1.14～1.29，P＜0.001）。

相反，SWR与CVD极高危呈负相关。SWR每增加1个标准差（32.9个单位），归为CVD极高危的比值降低35%（OR＝0.65，95% CI 0.59～0.71，P＜0.001）。PM₂.₅与SWR之间存在显著交互作用（交互作用P＜0.001），在SWR水平较低时，PM₂.₅的不利关联最强。

长期PM₂.₅暴露与T1DM患者CVD极高危相关，而较高的SWR水平似乎具有保护作用。研究结果提示，复合环境暴露可能共同影响这一高危人群的心血管易感性。

本研究旨在开发并验证一种早期预测模型，用于预测接受二甲双胍治疗的T2DM患者胰岛素抵抗的改善情况。

研究分析了3个独立的中国T2DM二甲双胍治疗队列：EARLY队列（102例）和MARCH队列（311例）用于模型开发及内部验证；另一独立队列来自一项吡格列酮/二甲双胍随机试验中的二甲双胍治疗参与者（270例），用于外部测试。主要结局为稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）的百分比变化。

研究采用多种回归方法的集成构建预测模型，评估两种策略：静态模型纳入基线特征及随访时长；动态模型在此基础上进一步纳入早期随访的代谢测量指标。采用区分能力指标及决策曲线分析评估模型性能和临床效用。

在预测48周治疗反应的内部验证中（47例），57.4%的参与者被归为应答者，应答定义为HOMA-IR改善至少30%。动态模型的区分能力优于静态模型，AUC分别为0.891和0.856。静态模型的敏感度、特异度和准确度分别为0.96、0.50和0.77；动态模型分别为0.89、0.55和0.74。

在12周外部验证队列中（270例），依据相同标准，49.3%的参与者被归为应答者。重新校准后的静态模型AUC为0.741，敏感度、特异度和准确度分别为0.55、0.82和0.69。决策曲线分析提示，该预测框架具有潜在临床效用。基线HOMA-IR、BMI、年龄、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数相关特征，以及HOMA-IR的早期变化，是影响模型性能的主要因素。

研究建立了一个随时间调整的机器学习框架，用于早期预测T2DM患者接受二甲双胍治疗后的胰岛素抵抗改善情况。通过结合模型预测结果与基线代谢指标，这种混合评分策略可能有助于更早识别潜在应答者，并支持个体化降糖治疗决策。