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刘章锁教授团队揭示糖尿病肾病治疗新机制

2024-01-16作者：壹声资讯

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近日，郑州大学第一附属医院、河南省肾脏病研究中心主任刘章锁教授团队在《先进科学》（Advanced Science）杂志在线发表研究论文，证实维生素D受体的激活能够直接通过调控Nrf2/HO-1通路抑制肾小管上皮细胞铁死亡进而改善糖尿病肾损伤进展，为揭示维生素D受体在治疗糖尿病肾病中的机制研究提供了新的视角。

糖尿病肾病是常见的糖尿病微血管并发症，也是全球范围内终末期肾病的重要病因。糖尿病肾病发病机制复杂，尚无精准治疗手段。因此，探索糖尿病肾病的确切发病机制并开发新型治疗药物已成为当前糖尿病肾病领域的迫切需求。

维生素D受体是核受体超家族成员，在人体内广泛存在，能够被维生素D结合并激活，发挥转录调控作用。帕立骨化醇（PAR）是一种经美国食品与药物管理局（FDA）批准可用于治疗慢性肾脏病的活性维生素D类似物，可结合并激活维生素D受体。既往的大量文献报道及本团队的前期研究数据显示，经PAR干预的db/db小鼠肾脏中维生素D受体被激活且表达上调，但具体机制未完全明确。铁死亡是一种铁依赖的脂质过氧化驱动的非凋亡形式的新型细胞死亡方式。铁稳态对维持肾脏细胞正常生理功能至关重要，且铁过载导致的肾小管上皮细胞铁死亡与糖尿病肾病的发生发展密切相关。在高血糖情况下，铁稳态失衡会促进ROS的形成进而诱导肾小管上皮细胞质膜发生脂质过氧化损伤，最终导致肾小管上皮细胞发生铁死亡并加重糖尿病肾病肾损伤。

该研究团队利用高糖培养的HK-2细胞和db/db小鼠分别构建糖尿病肾病细胞及动物模型。观察到维生素D受体激活能够显著降低高糖导致的HK-2细胞损伤和死亡，降低ROS水平。随后，研究人员发现，维生素D受体激活能够通过降低db/db小鼠血糖、体重和尿白蛋白/肌酐比值进而改善肾功能。肾脏病理染色及透射电镜结果证实了维生素D受体激活能够明显缓解db/db小鼠肾组织损伤，减少肾组织中铁的沉积，改善线粒体形态学病理改变。

此外，研究团队还发现，在db/db小鼠及高糖培养的HK-2细胞中，维生素D受体激活能够显著下调TFR-1表达并上调SLC7A11、GPX4、FTH-1和FSP1的蛋白表达水平，降低铁离子和脂质过氧化物MDA的蓄积并上调GSH水平，进而显著抑制肾小管上皮细胞铁死亡。最后，基于JASPAR生信分析、免疫组化等结果，通过抑制Nrf2的表达，证实了维生素D受体激活是通过直接调控Nrf2/HO-1信号通路进而抑制肾小管上皮细胞铁死亡并最终改善糖尿病肾病肾损伤的进展。

综上，该研究从糖尿病肾病细胞及动物模型的表型出发，明确PAR激活维生素D受体对改善糖尿病肾病肾小管上皮细胞铁死亡的关键作用。随后，通过分子生物实验证实维生素D受体激活是通过直接调控Nrf2/HO-1通路进而抑制肾小管上皮细胞铁死亡并改善糖尿病肾病肾损伤进展。该研究揭示了维生素D受体激活减轻糖尿病肾病肾损伤的分子机制，为明确维生素D受体在糖尿病肾病治疗中的保护机制提供了新的见解，同时，也为肾小管上皮细胞铁死亡在延缓糖尿病肾病进展中的重大潜力提供了实验依据。

来源：郑州大学第一附属医院订阅号

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