最新的慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）全球创议（global initiative for chronic obstructive lung disease, GOLD）将初始治疗和维持治疗的药物分开阐述。除少数亚组患者外，指南建议将长效支气管扩张剂（简称支扩剂）而非包含吸入性糖皮质激素（inhaled glucocorticosteroid, ICS）的药物作为初始治疗。既往有文献报道即使没有合并支气管哮喘（简称哮喘），仍有高达70%无频繁加重病史的慢阻肺患者也在使用ICS作为初始治疗，而在使用ICS的慢阻肺人群中有55.7%的患者过去1年没有发生急性加重， 45%过去两年没有发生急性加重，说明真实世界当中可能存在ICS的过度使用。双支扩剂联合药物的出现及对ICS潜在副作用的警惕促使人们开始重新审视ICS的使用。

慢阻肺患者是否应该撤除ICS一直是业内饶有兴趣和悬而未决的热点问题。GOLD中仅有极少的篇幅涉及ICS撤除，基于撤除ICS对肺功能、症状和急性加重的影响，不同研究得出了模棱两可的结果，GOLD并未给出明确的推荐意见。

值得关注的是，一些国家或地区的学术团体对此问题采取了更积极的态度，率先制定出慢阻肺相关用药指南，其中最新的、意见较为明晰的是欧洲呼吸学会（ERS）2020年5月发布的慢阻肺撤除ICS的指南（简称ERS指南），其主要内容包括慢阻肺撤除ICS的推荐意见、相关证据总结、重要结果及亚组分析、未来研究展望四部分。指南首次回答了“慢阻肺患者是否需要撤除ICS”这一热点问题并给出了具体推荐意见。

笔者认为ERS指南虽然具有其区域性，但与GOLD2020提出的启动ICS治疗时需要考量的因素相呼应，将血嗜酸粒细胞（eosinophils, EOS）计数和急性加重频次作为撤除ICS的考虑因素，具有较好的可操作性。同时，将慢阻肺撤除ICS纳入临床实践的一个重要环节，解答了临床医生的困惑，在一定程度上反映了本领域的最新研究进展和临床实践的更迭。本文对指南的推荐意见和相关文献进行介绍和解读。

关于慢阻肺撤除ICS的推荐意见

ERS指南强调应对慢阻肺患者进行个体化的ICS使用评估。对于缺乏ICS明确应用指征的患者考虑撤除ICS。评估内容包括患者急性加重和住院的频次、血EOS计数。推荐意见（图1）：（1）对于无频繁急性加重史的慢阻肺患者考虑停用ICS（有条件推荐，中等质量证据）；（2）对于血EOS计数≥300个/μl的患者，无论有无频繁急性加重史，不建议停用ICS（强烈推荐，中等质量证据）；（3）撤除ICS后续以一种或两种长效支气管扩张剂治疗（强烈推荐，中等质量证据）。对于存在频繁加重但血EOS<300个/μl的慢阻肺患者，由于缺乏足够证据，对此类患者的ICS撤除并未给出任何建议。无频繁加重的定义是指过去一年最多只有一次中度急性加重。

证据总结

ERS指南检索文献总数为1385篇。最终COSMIC、WISDOM、INSTEAD和SUNSET等4项研究共计4 492例患者被纳入荟萃分析，详见表1。

重要研究结果

1.荟萃分析结果显示撤除ICS并未增加慢阻肺急性加重的频率：撤除和维持ICS治疗后随访6个月或12个月，对中重度急性加重影响（每例患者每年）的比值比（RR）为1.05，差异无统计学意义。

2.荟萃分析显示撤除ICS并未明显降低肺炎发生的风险：在一项纳入逾10万例慢阻肺患者的观察性队列研究中发现，停用ICS后肺炎等不良事件的发生率显著降低。

3.尚未有充分的数据证实撤除ICS对FEV1的影响：FEV1被归类为专家组决策的重要但非关键因素。这可能和不同研究纳入慢阻肺患者的严重程度、研究的持续时间存在差异有关。

4.撤除ICS未增加慢阻肺患者全因病死率：3项研究报道的全因病死率均较低，并且两组之间没有显著性差异，说明撤除ICS并未增加慢阻肺患者全因病死率。值得关注的是GOLD2020新增ICS/LAMA/LABA三联药物降低全因病死率的循证数据。相比双支扩治疗，使用ICS/LABA/LAMA三联疗法可在12个月内带来潜在的病死率获益。

5.其他：包括生活质量评分（SGRQ）、呼吸困难、全因病死率、急救药物的使用、 副作用等方面两组之间并差异无统计学意义，而急性加重的类型、医疗资源花费、全部住院原因或运动耐量等方面没有数据展示。

6.亚组分析提示血EOS对于是否适合撤除ICS指向性较好：4项研究中只有WISDOM和SUNSET提供了有关血EOS计数的数据。最值得关注的是基线血EOS对中度或重度急性加重率的影响。对于血EOS计数<300个/μl的患者，撤除ICS对加重率无影响，但在血EOS≥300个/μl时，撤除ICS的患者急性加重明显增加。类似的情况也出现在比较基线血EOS<2%和≥2%的患者。而基线血EOS<150个/μl或在150~299个/μl时，撤除ICS对两组中度或重度的急性加重率无显著影响。

关于指南所得出撤除ICS对各项研究终点的作用，笔者认为需要辩证看待。COSMIC研究要求在过去一年至少有两次的急性加重，其他研究并非仅限于频繁急性加重患者，如INSTEAD研究，患者既往一年均无中重度急性加重。因此，关于ICS撤除的研究中多数患者可能并非是从ICS治疗中得到充分获益的人群。此外，尽管荟萃分析显示撤除ICS后急性加重风险、生活质量等无明显差异，但在COSMIC及WISDOM研究中均观察到FEV1在撤除ICS之后下降，结果有统计学差异。而在SUNSET研究中，撤除ICS后FEV1谷值自基线改变的程度超出了预先设定的-50 ml的非劣效界值，没有达到主要终点。除SUNSET研究外，大多数患者在撤除ICS前，使用含ICS治疗不超过6个月，与真实世界患者ICS使用时长有较大差距。如WISDOM研究中，有30%患者在为期6周的导入期之前并未使用含ICS治疗。而对于撤药后的随访时长，其中两个研究仅为26周。由于慢阻肺是受环境、季节影响较大的疾病，在ICS撤药前，患者是否已得到含ICS药物的充分治疗，并且撤药后是否得到了足够的时长以进行评估（尤其是急性加重事件），这些都是有待商榷的问题。

结论和展望

综上所述，当血EOS不超过300个/μl且无频繁发作史的患者ICS撤除后，没有观察到对急性加重的频率有显著影响，并且撤除或不撤除ICS的患者，在6~12个月内生活质量和肺功能的差异很小，且在临床上不太可能相关，故指南推荐有条件推荐撤除ICS。

相反，在EOS计数升高（≥300个/μl）的患者中，撤除ICS导致急性加重发作频率明显增加。因此，尽管仅基于两项研究，但ERS指南仍强烈建议在有EOS炎症的患者中维持ICS治疗。该建议得到大量证据的支持，这些证据表明血EOS计数在一定程度上反映了EOS性气道炎症的程度并可以预测患者对ICS的反应。血EOS计数<150个/μl、无急性加重病史且无获益于ICS客观证据的患者可以作为ICS撤除的潜在对象。

遗憾的是，缺乏足够的数据对其他预先指定的感兴趣的亚组进行有意义的分析，特别是既往急性加重的病史和基线FEV1的情况。虽然纳入研究仅使用了基线血EOS计数，但一项事后分析表明，依据血EOS可以识别出撤除ICS后病情加重的慢阻肺群体，足以指导ICS的撤除。

但是，关于慢阻肺ICS撤除仍有很多问题有待进一步研究加以明确，包括但不限于：（1）通过前瞻性研究明确血EOS计数指导ICS撤除的具体方法；（2）前瞻性研究探索每年两次或两次以上急性加重的慢阻肺患者撤除ICS的可行性；（3）慢阻肺急性加重的“内型”研究：ICS主要减少需要糖皮质激素治疗的急性加重，但可能会增加需要抗生素治疗的急性加重，其他指标如FEV1能否更好地预测撤除ICS后的反应；（4）急性加重时是否需要糖皮质激素治疗、是否存在EOS性急性加重、肺部微生态可否预测机体对撤除ICS的反应。

来源：中华结核和呼吸杂志 作者深圳市人民医院　深圳市呼吸疾病研究所 王小虎  詹丹婷  陈荣昌  王凌伟