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基于FLAURA研究和FLAURA2研究中总生存（OS）期和无进展生存（PFS）期上的显著延长，作为第三代EGFR-TKI中的代表药物，奥希替尼已成为目前携带EGFR外显子21 p.L858R突变或外显子19缺失的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线标准治疗方案。在可手术患者中，ADUARA研究表明，对于IB期至ⅢA期EGFR突变的NSCLC患者，奥希替尼辅助靶向治疗显著改善患者的无病生存（DFS）期和OS期。为了达到早期治疗、降低术后复发率以及缩短用药时间等目的，研究者们又将目光放在了新辅助靶向治疗上。然而，对于早期、可手术切除的EGFR突变NSCLC患者，术前使用奥希替尼的安全性和有效性尚不明确。
2024年7月19日，权威医学期刊《临床肿瘤学杂志》（JCO）刊登的一项Ⅱ期多中心临床研究显示，奥希替尼新辅助治疗可手术切除EGFR突变NSCLC未达到其主要研究终点。
在针对奥希替尼新辅助治疗的III期临床研究NEOADUARA研究尚未公布结果的当下，这项Ⅱ期临床试验的数据似乎为可手术的EGFR突变NSCLC新辅助靶向治疗的前景增加了不确定性。这项研究的具体内容是什么？国际学者对此结果又有何评价？让我们一探究竟。
研究简介
该研究是一项多中心的单臂II期临床研究，旨在评估奥希替尼作为新辅助治疗可手术切除I-ⅢA期EGFR突变（L858R突变或外显子19缺失）NSCLC的安全性和有效性。
患者口服奥希替尼80mg每日一次，28天为一周期，治疗2周期后行手术治疗。主要研究终点是主要病理缓解率(MPR)，次要终点包括安全性和有效性。
研究共纳入27例患者，平均口服奥希替尼56天后给予手术治疗。其中，共有24例接受手术，另外3例给予同步放化疗。
最终，MPR率仅为14.8%，而设定的达到主要研究终点的标准为50%，且研究中未观察到病理完全缓解。没有观察到完全病理缓解的患者。ORR是52%，中位DFS期是40.9个月。
发现1例(3.7%)治疗相关不良事件，没有患者因为AE不能或延迟手术发生。
进一步的探索研究中，最常见的基因组共突变为TP53(42%)和RBM10(21%)。RBM10突变与病理缓解率未超过50%相关；而TP53突变与较差的DFS期和OS期相关。
研究结论：该研究并没有达到主要研究终点，但是奥希替尼新辅助治疗过程中没有发现新的不良反应以及并未导致手术延迟或显著增加不可切除率。
相关评述
JCO杂志为该研究刊发了国际专家评述文章，来自波兰格但斯克医科大学的Rafal Dziadziuszko教授和Witold Rzyman教授在文章中表示这项新辅助治疗研究的结果发人深省，代表了可手术NSCLC局部和全身治疗交叉点上的一个重要里程碑，该研究强调了在启动大型IⅡ期研究之前获得明确的II期结果的重要性。
具体内容上，文章认为尽管该试验为单臂且样本量较小，但对于正在进行和计划中的可手术NSCLC研究方案在驱动基因阳性和驱动基因阴性的患者亚群中的重要意义不容忽视。
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在驱动基因阳性NSCLC患者中
与辅助治疗策略相比，新辅助治疗的表现似乎令人沮丧，因为推迟手术时间所带来的风险应通过新辅助治疗较高的病理完全缓解（pCR）率和MPR率来平衡。ADAURA研究已经证明在携带经典EGFR突变的相同患者群体中辅助靶向治疗显示了显著的PFS和OS获益。在此结果下，想要证明新辅助或围手术期靶向治疗能优于辅助治疗有很大挑战。
从更广泛的角度来看，这一发现可能适用于携带其他驱动基因的NSCLC人群，如ALK、ROS1、RET、MET、BRAF和KRAS基因重排或突变的患者。辅助治疗的最佳持续时间以及在高风险患者中的治疗强化则应该是更为重要的临床问题。
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在驱动基因阴性NSCLC患者中
寻求最佳多学科治疗方案的路径似乎有所不同。相比单纯新辅助化疗，新辅助化疗联合免疫治疗的疗效显著，显示出明确的中期和长期获益。pCR率约为20%，MPR率约为50%。
在这部分患者中，新辅助化疗联合免疫治疗的细胞毒性以及新辅助阶段后可能减少的肿瘤细胞播散程度，与新辅助靶向治疗在驱动基因阳性NSCLC患者中的抗肿瘤效应存在明显差异。
在驱动基因阴性患者中，新辅助与辅助治疗的人群选择、新辅助化免联合方案的优化以及围手术期治疗的新辅助阶段达到pCR、MPR或其他缓解的患者是否需要进行有效的辅助治疗阶段等是最重要的临床问题。
虽然本次JCO杂志刊登的这项II期临床研究未达到主要研究终点，但也需要看到，该研究并未出现安全性问题，这支持更大规模的研究来充分评估新辅助奥希替尼在早期EGFR突变NSCLC治疗中的疗效。
随着全身治疗选择逐渐进步和对NSCLC生物学的理解加深，未来十年可手术NSCLC的新辅助与辅助策略将会走向何方？两位教授在文章中提出这样的思考，相信这也是领域内专家学者的共同问题，期待未来的探索能给我们带来更清晰的答案！
编译自：
Blakely CM，et al. Neoadjuvant Osimertinib for the Treatment of Stage I-IIIA Epidermal Growth Factor Receptor–Mutated Non–Small Cell Lung Cancer: A Phase II Multicenter Study.J Clin Oncol. 2024 Jul 19:JCO2400071.
Rafal Dziadziuszko et al., At the Crossroads of Local and Systemic Treatment of Operable Non–Small Cell Lung Cancer. JCO 0, JCO.24.01099
编辑丨中国医学论坛报社 胡岳
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