储天晴 上海市胸科医院 撰稿

调节肿瘤微环境

肿瘤微环境是肿瘤细胞生长、增殖和转移的重要基础，它包含肿瘤细胞、免疫细胞、血管内皮细胞以及细胞外基质等多种成分。抗血管生成药物通过抑制肿瘤血管生成，减少肿瘤组织的血液供应，导致肿瘤局部缺氧。这种缺氧环境可以促使肿瘤细胞分泌更多的趋化因子，如 CXC 趋化因子配体 10（CXCL10）等，吸引 T 细胞等免疫细胞向肿瘤组织浸润。同时，抗血管生成药物还可以改变肿瘤血管的结构和功能，使其更加正常化，改善肿瘤组织的免疫微环境，有利于免疫细胞更好地进入肿瘤组织并发挥作用。免疫检查点抑制剂则可以激活浸润到肿瘤组织中的 T 细胞，增强其对肿瘤细胞的杀伤活性。二者联合使用，可以从多个方面调节肿瘤微环境，打破肿瘤细胞的免疫逃逸机制，增强机体免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。

增强免疫细胞功能

抗血管生成药物除了影响肿瘤血管生成外，还可以直接或间接影响免疫细胞的功能。例如，VEGF 信号通路的抑制可以减少髓源性抑制细胞（MDSCs）的募集和分化，MDSCs 是一类具有免疫抑制功能的细胞群体，在肿瘤微环境中大量存在，能够抑制 T 细胞的活性。减少 MDSCs 的数量和功能，有助于解除对 T 细胞的抑制，增强免疫细胞的抗肿瘤活性。此外，抗血管生成药物还可以增加树突状细胞（DC）的成熟和功能，DC 是体内最有效的抗原呈递细胞，能够摄取、加工和呈递肿瘤抗原给 T 细胞，启动适应性免疫反应。免疫检查点抑制剂则进一步激活 T 细胞，使其能够更好地识别和杀伤肿瘤细胞。联合治疗可以通过多种途径协同增强免疫细胞的功能，提高机体对肿瘤细胞的免疫应答水平。

免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物一线治疗的临床研究进展

在非小细胞肺癌中的研究

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物在 NSCLC 一线治疗中的研究取得了显著成果。例如，IMpower150 研究评估了阿替利珠单抗（一种 PD-L1 抑制剂）联合贝伐珠单抗、紫杉醇和卡铂（四药联合方案）对比贝伐珠单抗联合紫杉醇和卡铂（三药联合方案）一线治疗晚期非鳞 NSCLC 的疗效和安全性。结果显示，四药联合方案显著延长了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。在 PFS 方面，四药联合组为 8.3 个月，三药联合组为 6.8 个月；在 OS 方面，四药联合组为 19.2 个月，三药联合组为 14.7 个月。此外，联合治疗组的客观缓解率（ORR）也更高，达到了 63.5%，而三药联合组为 53.4%。另一项 KEYNOTE-189 研究则探索了帕博利珠单抗（一种 PD-1 抑制剂）联合培美曲塞和铂类化疗对比安慰剂联合培美曲塞和铂类化疗一线治疗晚期非鳞 NSCLC 的疗效，虽然该研究并非直接对比免疫联合抗血管生成药物，但为免疫联合治疗提供了重要参考。结果显示，帕博利珠单抗联合化疗组的 PFS 和 OS 均显著优于安慰剂联合化疗组，进一步证实了免疫联合治疗在 NSCLC 一线治疗中的优势。

在肝癌中的研究

肝癌是全球发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一，由于其起病隐匿，多数患者确诊时已处于中晚期，失去了手术切除的机会。免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物为晚期肝癌的一线治疗带来了新的希望。IMbrave150 研究评估了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌的疗效和安全性，这是首个在肝癌一线治疗中显示出显著生存获益的免疫联合治疗方案。结果显示，联合治疗组的中位 OS 达到了 19.2 个月，而索拉非尼单药组为 13.4 个月；中位 PFS 方面，联合治疗组为 6.9 个月，索拉非尼单药组为 4.3 个月。联合治疗组的 ORR 为 27.3%，而索拉非尼单药组为 11.9%。该研究结果改变了晚期肝癌的一线治疗格局，使阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗成为晚期肝癌一线治疗的标准方案之一。此外，还有其他一些免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物联合的临床试验正在进行中，有望进一步拓展晚期肝癌的治疗选择。

在肾癌中的研究

肾细胞癌（RCC）是最常见的肾脏恶性肿瘤，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物在 RCC 一线治疗中也展现出了良好的疗效。CheckMate 214 研究对比了纳武利尤单抗（一种 PD-1 抑制剂）联合伊匹木单抗（一种 CTLA-4 抑制剂）与舒尼替尼一线治疗晚期肾透明细胞癌的疗效。虽然该研究并非免疫联合抗血管生成药物的直接对比，但为免疫联合治疗提供了思路。结果显示，在中高危患者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的中位 OS 未达到，而舒尼替尼组为 26.0 个月；中位 PFS 方面，联合治疗组为 11.6 个月，舒尼替尼组为 8.4 个月。此外，一些研究探索了免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物在 RCC 中的应用，如 KEYNOTE-426 研究评估了帕博利珠单抗联合阿昔替尼对比舒尼替尼一线治疗晚期 RCC 的疗效。结果显示，联合治疗组的中位 OS 和 PFS 均显著优于舒尼替尼单药组，ORR 也更高。这些研究结果表明，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物在 RCC 一线治疗中具有显著的优势，为晚期 RCC 患者带来了更好的治疗选择。

联合治疗的安全性和耐受性

免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物虽然在一线治疗中展现出了良好的疗效，但同时也可能增加不良反应的发生风险。常见的不良反应包括高血压、蛋白尿、出血、免疫相关不良反应等。例如，抗血管生成药物贝伐珠单抗常见的不良反应有高血压、蛋白尿，严重时可能导致出血事件的发生。免疫检查点抑制剂则可能引起免疫相关不良反应，如甲状腺功能减退、肺炎、肝炎等。在联合治疗中，这些不良反应的发生率可能会有所增加，但大多数不良反应通过适当的管理和治疗是可以控制的。临床医生在使用联合治疗方案时，需要密切监测患者的不良反应发生情况，及时调整治疗方案，以确保患者的安全性和耐受性。同时，患者在接受治疗期间也需要密切关注自身身体状况，如有不适及时告知医生。

结论与展望

免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物作为癌症一线治疗的新策略，在多种肿瘤类型中展现出了显著的疗效优势，为患者带来了更好的生存获益和治疗希望。通过调节肿瘤微环境和增强免疫细胞功能等协同作用机制，二者联合打破了肿瘤细胞的免疫逃逸机制，提高了机体免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。临床研究在非小细胞肺癌、肝癌、肾癌等多种肿瘤中取得了令人瞩目的成果，改变了这些肿瘤的一线治疗格局。然而，联合治疗也面临着一些挑战，如不良反应的管理等。未来，需要进一步深入研究联合治疗的最佳方案、预测疗效的生物标志物以及克服耐药性的方法等。随着研究的不断深入和技术的不断进步，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物有望在癌症治疗领域发挥更大的作用，为更多癌症患者带来福音。

参考文献

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