ALK信号传导通路研究层出不穷

在ALK信号传导通路研究中，最引人注目的是ALEX研究总生存（OS）数据更新。在该研究中，阿来替尼组患者5年总生存（OS）率高达到62.5%，而克唑替尼组OS率只有45.5%，提示先用阿来替尼会让更多患者活过5年。该临床研究证实，阿来替尼有望成为患者标准一线治疗。

紧随其后的是恩沙替尼对照克唑替尼的研究eXalt3，其结果显示，恩沙替尼完胜克唑替尼，患者进展风险明显下降，无进展生存（ PFS）期得到大幅度提高。该研究证实，恩沙替尼一线治疗ALK阳性患者，安全性更出色，对脑转移患者也有较好的疗效。相信恩沙替尼同样会写进指南，成为ALK阳性患者一线治疗的标准治疗。

同样在ALK阳性患者中，第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂劳拉替尼相关研究CROWN在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上进行了口头报告，结果证实，劳拉替尼效果比克唑替尼好。但OS 数据并不成熟，仍需进一步随访。从安全性来讲，劳拉替尼并没有胜过克唑替尼，而之前无论是阿来替尼、布加替尼或恩沙替尼安全性比克唑替尼好。所以，未来需要进一步随访来评价二代或三代ALK抑制剂，在ALK阳性患者当中疗效，尤其是对OS的改善，为将来临床应用排序提供足够多的证据。

辅助靶向治疗突飞猛进

今年靶向治疗领域进展较大的另一方面就是辅助治疗，尤其是辅助靶向治疗。

ADARUA研究证实，奥希替尼疗效比安慰剂好，无病生存（DFS）期明显改善。但目前仅得到了DFS的改善，能否改变临床实践还需要进一步探索。

由于OS永远都是辅助治疗临床疗效的主要终点，如果DFS改善，OS没有改善，那就要考虑这个药是否应该用到辅助治疗中，这一点需要更多的数据随访。

对HER2突变患者，两个抗肿瘤化合物带来了新希望，相信HER2这一靶点很快会有靶向药物面世。

第一个抗肿瘤化合物就是靶向药物吡咯替尼，该药的多中心Ⅱ期临床研究入组HER2 20外显子插入突变的患者。结果显示，吡咯替尼单药治疗客观缓解率32%，PFS期接近7个月，显著优于化疗，是目前为止这一群体中靶向治疗疗效最好的结果。在这个数据的基础上，研究者很快展开了全球多中心Ⅲ期临床研究。

另一个药物则是抗体偶联药物ADC，即DS-8201，该药是日本第一三共制药的产品，用来治疗HER2有突变的患者，缓解率更佳，达到了64%，PFS期也非常出色，达到了一年左右。亟待Ⅱ期、Ⅲ期临床研究加以辅证。

对其他的靶点，尤其是Met 14外显子跳跃突变的患者，以前一直没有很好的靶向药物，但在今年卡博替尼（Cabozantinib）、卡马替尼（Capmatinib）、沃利替尼(Volitinib)接连出现，在Met跳跃突变患者中看到了很好的缓解率和PFS，这些药有的已经批准上市了，有的即将批准上市，有望成为这类患者标准一线或者二线治疗。

其他少见靶点，例如RET基因的抗肿瘤新药在国外已经获批，塞尔帕替尼（Selpercatinib，LOXO-292）、普拉替尼（Pralsetinib，BLU-667），这些新药治疗RET融合基因的患者，缓解率超过60%， PFS期一年左右，显著优于化疗。随着国外的获批，国内获批指日可待。因此对于RET融合基因的患者，也即将获得可用的靶向药。

2020年，肺癌免疫治疗仍在突飞猛进，令人印象最深的就是KEYNOTE-024研究的OS数据更新。研究结果显示，帕博利珠单抗治疗患者的5年OS率达到31.9%，接近32%，相比化疗患者的16.3%，相差一倍左右。该临床研究证实，PD-L1 TPS≥50%的患者，一线帕博利珠单抗单药治疗的地位更加巩固。

在免疫治疗领域，国内多个产品，包括恒瑞、信达、百济、基石的产品也都在免疫联合化疗领域取得了成功，PFS获得了显著性改善，患者进展风险也明显下降。对于鳞癌患者、腺癌患者，均取得了统计学上的显著性差异。

如何进一步改善疗效是免疫治疗下一步发展关键。在这方面，新的免疫抑制剂的联合带来了新希望。CITYSCAPE研究中，替瑞利尤单抗（Tiragolumab）联合阿替利珠单抗，带来了缓解率的提高和PFS期的延长，疗效改善主要受益于PD-L1高表达的患者。替瑞利尤单抗的加入让免疫治疗有效患者的疗效进一步提高。

同样值得注意的是，亚洲患者的数据，尤其是中国药物研究层出不穷，在2020年支撑起了肺癌免疫治疗的新进展。除了让免疫治疗有效的患者活得久，对于免疫治疗疗效较差人群，疗效如何呢？对于EGFR突变患者，免疫加化疗可行吗？Ⅱ期临床研究证实，特瑞普利单抗加化疗是可行的，目前Ⅲ期临床研究也在进行之中。

对于免疫加免疫，尤其是PD-1单抗与CTLA-4单抗的联合，在Ⅱ期临床研究中，显示了3年OS率的改善，但仍然稍逊于KEYNOTE-189数据；另外， PD-L1单抗联合CTLA-4单抗研究，则既有阳性结果，也有阴性结果，提示PD-L1单抗加CTLA-4单抗的数据仍待进一步研究的证实，能否写入指南，需要更多数据的验证。

目前，随着靶向治疗、免疫治疗等新一代抗肿瘤治疗的兴起，化疗的地位正在逐渐下降，虽然距离治疗过程中完全不用化疗，还需要漫长的时间，但是对于一线“Chemo-free”，适用群体越来越多。例如在EGFR、ALK、ROS1基因突变的肺癌患者中，靶向治疗已经代替化疗进入一线治疗。未来，HER2、C-Met、NTRK、RET等基因突变患者，一线治疗有了相应靶向药物，可能也不再需要化疗。由于肺癌群体中腺癌占多数，因此可能40%或50%的患者，将来一线治疗会以靶向治疗为主。

除了靶向治疗，大约有12%～15%的患者PD-L1 TPS≥50%也将受益于免疫治疗，目前研究显示，这类人群免疫单药治疗就足够了，是否联用化疗对患者OS改善并不明显。那么，能否将一线“Chemo-free”进一步扩大到PD-L1阳性的患者呢，研究同样显示，免疫单药与免疫联合化疗的OS数据相差无几。在这个基础上，周彩存教授团队探索了免疫联合抗血管生成药物的Ⅲ期临床研究，即阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗对照卡瑞利珠单抗以及化疗。如果在这一研究结果中，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗完胜了卡瑞利珠单抗，又完胜了化疗，那将来会有更多的患者一线治疗进入了“Chemo-free”的时代。

当然，无论是靶向治疗“Chemo-free”，抑或是免疫治疗“Chemo-free”，还有很多患者会复发，复发以后的标准治疗，还是需要化疗。总之，一线“Chemo-free”的机会越来越多，但是在整个疾病的管理过程当中，要达到“Chemo-free”，现在还是为时过早。

首先，在辅助治疗的靶向治疗中，国产埃克替尼作为辅助治疗的Ⅲ期临床研究EVIDENCE的数据将会在2021年1月世界肺癌大会（WCLC）上进行公布，其作为辅助治疗，研究结果完胜化疗。基于该临床研究的成功，埃克替尼将会获得国内法规部门的批准，用于辅助治疗。

另一个值得期待的则是免疫辅助治疗研究IMPOWER 010，该研究结果可能将在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上进行公布，这个临床研究将揭示免疫辅助治疗有没有效果，该临床研究有望成为“Game Changer”，让目前治疗规则发生巨大改变。目前辅助治疗已经包括辅助化疗、辅助靶向治疗、甚至辅助放疗，随着辅助免疫治疗的加入，注定对辅助治疗产生巨大的冲击。

同样，新辅助免疫治疗联合放疗以及新辅助免疫化疗的数据也是非常值得期待的关注的，研究的成功将对整个肺癌治疗，尤其是早期肺癌的治疗发生策略性的改变。

对于晚期肺癌，新的、少见靶点靶向药物的出现将是下一步关注点。例如EGFR 20插入突变的患者，EGFR/c-Met双抗amivantamab、TAK-788能否获批？如果这些临床研究都是阳性结果，EGFR20插入突变的患者可能也会有靶向药物使用了，是了不起的成绩；对于K-ras突变患者，AMG 510能否获批用于K-ras G12C 突变的患者，同样值得期待。

对于免疫联合新的免疫检查点抑制剂，例如PD-1、PD-L1单抗加替瑞利尤单抗，或者免疫检查点抑制剂加化疗再加抗血管生成药物，例如仑伐替尼或法米替尼的数据，四药联合以后能否优于三药，让更多患者活过五年也是非常值得期待的方向。

最后，对于靶向治疗、免疫治疗失败后有无药物及新的治疗策略也是2021年的关注热点。例如IL-1β联合多西他赛能否完胜多西他赛，让人拭目以待。