难治性幽门螺杆菌（Hp）感染是目前临床医生面临的重要难题。新近发表的国内外共识对难治性Hp感染均给予了重点关注。在2023年4月15日召开的“2023北京协和国际消化疾病论坛暨第30届北京协和医院消化疾病与消化内镜研讨会”上，南昌大学第一附属医院吕农华教授就该话题进行了一场精彩报告。为了更好地帮助临床医生认识和应对难治性Hp感染，《中国医学论坛报》特邀吕农华教授团队对报告内容进行整理，重点阐述我国Hp感染耐药和治疗现状，并进一步分析难治性Hp感染的原因，介绍难治性Hp感染的处理原则。

作者：南昌大学第一附属医院消化内科 谢川 吕农华

幽门螺杆菌与慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤和胃癌密切相关。根除Hp不仅可有效预防消化性溃疡和MALT淋巴瘤的发生和复发，也可以有效降低胃癌的发生风险。然而近年来，随着抗生素耐药率的逐年上升，Hp根除失败成为困扰临床医师的重要难题。2021年，《美国胃肠病协会（AGA）临床实践更新：难治性幽门螺杆菌感染管理的专家综述》发布，难治性Hp感染的处理已成为临床热点和焦点。Hp感染治疗究竟难在何处？如何破解这些难题呢？

全球Hp耐药率上升，中国耐药形势更严峻

2017年，世界卫生组织（WHO）发布了12种迫切需要研发新型抗生素的细菌和细菌家族清单，根据危险程度分为关键（Critical）、高（High）和中等（Medium）三个优先级别，其中耐克拉霉素的Hp等6种细菌被列为高优先级别。全球Hp耐药率上升，我国的耐药形势更加严峻。中华医学会消化病学分会Hp学组和中国Hp分子医学中心（CCHpMM）分别于2010—2016年和2018—2020年进行了两次全国Hp耐药率流行病学调查，结果表明，过去十年间，我国Hp耐药抗生素的种类未发生改变，依然以克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑耐药为主；但耐药率则明显升高，其中克拉霉素耐药率由22.1%上升至37%、左氧氟沙星耐药率由19.2%上升至34.2%、甲硝唑耐药率由78.2%上升至87.9%。此外，部分地区一些原本耐药率低的抗生素（如阿莫西林、呋喃唑酮和四环素）耐药率也在悄然升高。

临床不规范的Hp诊治加速了我国Hp耐药率的上升

格雷厄姆（Graham）教授提出，Hp根除方案的根除率至少须达到C级（85%~89%），然而抗生素耐药率的上升导致传统方案根除率不断下降，全球多数地区传统三联方案的根除率低于80%；含高耐药抗生素组合铋剂四联方案的根除率也受到影响。最新研究显示，我国克拉霉素铋剂四联14天方案的根除率＜90%；而呋喃唑酮铋剂四联14天方案根除率仍＞90%。目前，我国共识意见推荐方案的疗效可达到Graham教授推荐的C级~B级（85%~95%）水平，并获得国际认可。为进一步明确我国Hp感染的临床诊治现状，2014—2021年，我国Hp学组和国家消化系统疾病临床医学研究中心上海长海医院先后完成了四次全国范围的Hp感染认知与诊治调查，结果表明：我国公众对Hp感染的危害知晓率在增加，主动来医院门诊要求Hp检测和（或）治疗者逐年增多，参与Hp治疗的医生日益增多且涉及多个学科，铋剂四联方案临床应用也显著增加（88%）；然而，临床医生虽然按照共识推荐的方案实施根除治疗，但并未遵循方案选择原则，主要表现在：①经验性治疗选用高耐药抗生素组合的铋剂四联方案；②选择喹诺酮类药物的铋剂四联方案作为一线治疗方案；③药物剂量不足或超剂量；④治疗疗程不足或超疗程；⑤无药敏指导采用含高耐药三联方案；⑥单用抗生素或单用中药+促动力药或胃黏膜保护剂治疗；⑦补救治疗重复原方案（高耐药抗生素的方案）。以上不规范的Hp诊治现状加速了我国Hp耐药率的上升。

判定难治性Hp感染须除外“医源性难治”

目前国内外关于“难治性Hp感染”的定义尚不统一。2021年，AGA专家提出，按照当前指南推荐的一线Hp根除方案治疗失败≥1次即为难治性Hp感染。我国最新《第六次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》（以下简称《国六共识》）定义的难治性Hp感染为至少连续接受2次规范根除治疗依然未获得成功根除的情况。难治的原因主要包括以下三个方面。①菌株因素：原发耐药或继发耐药；②宿主因素：CYP2C19基因多态性，青霉素等药物不耐受，依从性不佳；③医生因素：治疗不规范。研究表明，选用高耐药抗生素组合（克拉霉素、甲硝唑及左氧氟沙星）会导致一线Hp根除方案根除率下降20%~40%；同时Hp根除失败后的继发耐药远远高于原发耐药，且容易诱导多重耐药和新发耐药的出现，进一步导致根除率的下降。故我国的“难治性Hp感染”多数是不规范治疗造成的“医源性难治”，而并非真正难治。因此，在判定难治性Hp感染前须检视根除方案是否遵循共识推荐的选择原则，即：①经验治疗采用敏感抗生素组合的铋剂四联14天方案；②采用高效的质子泵抑制剂（PPI）双倍剂量或钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）；③患者依从性好，按要求服药，且用药期间禁烟、禁酒。只有排除了上述因素后，出现采用敏感抗生素治疗仍然失败者（如出现细菌内化、球形变、滞留菌的形成等）或无抗生素可选者（如青霉素过敏、其他药均耐药或有脏器功能障碍等）方可判定为难治性Hp感染。

如何处理难治性Hp感染？

当判定难治性Hp感染后，临床医生首先应结合患者的年龄、抗衡因素、胃镜的检查与诊断结果、家族史等因素进行综合评估，权衡再次根除Hp的利弊。如不作补救治疗者，可以给予对症处理相关症状，解除心理负担；如确需进行补救治疗，基层医院应建议患者转诊至Hp规范化诊治中心或专病门诊进行治疗。补救治疗应间隔半年以上，间隔期间可给予益生菌调节胃肠道菌群、对症及心理治疗等。对于难治性Hp感染，《国六共识》仍然建议使用铋剂四联14天方案进行经验性根除治疗，抗生素组合选择耐药率低的四环素、呋喃唑酮和阿莫西林方案组合；如应用甲硝唑，建议剂量加至400 mg qid。有条件的医院可进行细菌培养和药敏试验，根据药敏结果指导个体化治疗。同时，建议行CYP2C19基因多态性检测，选用作用较强的PPI；若未行基因检测，也可增加PPI剂量或选择P-CAB（如伏诺拉生）替代PPI。此外，还须向患者解释根除Hp的获益及潜在不良反应，采用发送服药指导卡等方式提高患者服药依从性。

如何避免难治性Hp感染？

与此同时，如何避免难治性Hp感染更须引起临床医师的广泛重视。根除Hp治疗“首战即决战”，应选择敏感的抗生素组合，提高首次根除率。值得注意的是，我国绝大多数地区克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星均为高耐药和多重耐药地区。因此，有条件的地区可以选择药敏指导下的精准治疗，无药敏试验支持绝不能选用三种高耐药抗生素的两两组合。经验性治疗还应遵循《国六共识》意见：在高耐药地区，且既往有克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星等用药史估计难以根除Hp时，初次治疗即可权衡利弊选择呋喃唑酮铋剂四联方案。呋喃唑酮使用应注意成人不超过0.4 g/d，全疗程总量不超过3 g；治疗期间禁止饮酒，以避免双硫仑样反应的发生。呋喃唑酮发生不良反应主要由于过量用药和饮酒，可表现为皮肤过敏、溶血性贫血等，按照共识推荐的呋喃唑酮剂量（0.1 g，10~14 d）进行治疗安全、有效、副作用少，且无严重不良反应发生。此外，大剂量二联方案和P-CAB二联方案也获得国内外最新共识的推荐，用于根除Hp的初治和复治。笔者团队南昌大学第一附属医院消化内科也开展了多项P-CAB联合阿莫西林的二联疗法研究。团队发现，7天及10天伏诺拉生联合阿莫西林的二联疗法作为一线治疗方案根除Hp的疗效不足90%；进一步延长二联疗法的疗程至14天，结果提示，低剂量及高剂量阿莫西林联合伏诺拉生二联疗法根除率分别为94.1%及95.9%，不良反应发生率低且安全。

小结

综上所述，临床不规范治疗和无效治疗是造成当前“难治性Hp感染”的主要原因。高耐药抗生素组合的根除方案导致继发耐药、多重耐药增加，引起医疗资源浪费，造成医源性的“难治性Hp感染”。临床医师应本着高度认真负责的态度，依据共识推荐的选择原则制订根除方案，选择低耐药抗生素两两组合用于初始治疗；有条件时可做细菌培养和药敏试验，根据药敏结果选择抗生素进行个体化的精准治疗；同时给患者发放服药指导卡，提高患者服药的依从性。

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