消融联合替雷利珠单抗治疗肝细胞癌的Ⅱ期临床研究的初步数据亮相ESMO ASIA

研究的目标人群：临床明确诊断为肝细胞癌的患者，符合消融治疗适应证。肿瘤数目≤2 个，最大径＞2cm 且≤5cm。允许接受之前做过手术切除或消融后复发的患者，但要求既往未经过其他抗肿瘤治疗以及系统性药物治疗。

研究的终点：主要终点是安全性和耐受性。次要终点包括一些疗效指标，如首次消融的完全缓解率、局部复发率、远处转移率、以及患者治疗后1年和2年无进展生存率(PFS)和总生存率(OS)。

研究设计采用Simon两阶段：第一阶段先入组6例患者，进行剂量限制性毒性（dose limited toxicity, DLT）观察。若出现DLT的患者<2例，则进入第二阶段，继续入组24例患者，最后研究的总人数共为30例。

本研究的给药方案：入组患者在接受消融治疗前1天内注射替雷利珠单抗200mg。在接受完消融治疗后，若患者未出现特殊不良反应，则随后每三周再注射替雷利珠单抗一次，每次200mg，总疗程共4次。

由于本研究是一项单臂研究，因此统计分析方法主要是描述性的方法，分别对患者进行安全性和有效性的统计和分析。

研究的初步结果：前6例患者（即研究的第一阶段）没有出现严重的不良事件，因此顺利进入第二阶段。至 2023年7月共完成入组30例患者。目前为止，1例患者出现了与消融相关但与研究用药无关的严重不良事件（SAE）。所有患者的首次消融治疗的完全缓解率达到了93.3%。同时没有出现治疗相关的死亡，也没有出现三级以上的免疫相关的不良事件（AE）。

消融联合替雷利珠单抗治疗方案安全可行，未来探索空间巨大

本项研究的初步结果说明了消融联合替雷利珠单抗的治疗方案是安全可行的。90%的患者都按计划完成了所有研究治疗，并且恢复良好。更重要的是本研究为消融联合免疫治疗提供了循证医学的证据，并为进一步研究方案的设计提供了一定的基础数据参考。在本研究中，替雷利珠单抗应用了4个疗程，刚好达到了一个药物浓度的稳态。我们希望通过围手术期的免疫治疗对疗效起到促进作用，能够更好地加深局部治疗与免疫治疗的联合效应。但是这样的疗程安排是否合理，是否需要改进，我们还需要进一步的研究。目前本研究开展时间较短，随访时间不长，所以对患者的疗效数据还有待观察。

未来的一个研究方向主要是探索消融联合免疫治疗的优势人群。探寻具有哪些特征的高危因素患者可以通过消融联合免疫治疗收获良好疗效或较长的无进展生存期。同时在本研究过程中，凡自愿接受肿瘤活检的患者都会在消融治疗的同时完成肿瘤的活检，因此我们也可以在后续进行一些肿瘤标志物相关的探索，希望能够有所发现，可以与大家共享。

综合治疗理念为精准诊疗的发展带来“促进与挑战”

综合治疗理念是肝癌治疗的一个发展方向。现在综合治疗理念已经深入人心，并涌现出了各种联合治疗方案，特别是局部治疗联合系统治疗，甚至多种系统治疗药物一起应用，包括免疫、靶向、化疗等。然而，这样在提高患者疗效的同时，也不可避免地增加了患者的不良反应。因此，我们在给患者制定治疗策略的时候，除了要考虑疗效，还应该非常重视不良事件的管理，更合理的对各种治疗手段进行组合。对于本身有根治性机会的患者，我们尽量有克制地采用一些不良反应比较小，疗程比较短的治疗方法。而对于一些中晚期或者明确不能根治的患者，我们应更好地进行排兵布阵，不要一下子把所有的治疗手段都堆砌上去，要让患者能够在保证生存质量的基础上更好的延长生存时间。

除综合治疗外，目前在肝癌治疗领域最需要的是精准治疗的发展和创新。现在可直接用于指导患者治疗选择的生物标志物或者基因检测结果比较少，且都尚未能够应用于临床。因此，在这一方面我们需要更多的探索，在不同的临床研究中考虑到这一点，为了能够更好地去筛选各种治疗的适应人群。

另一方面，虽然免疫治疗在肝癌治疗领域应用的非常广泛，但在晚期或者不可切除肝癌患者中，免疫治疗的疗程比较长。在长期治疗过程中可能会出现不可耐受的毒性，或者患者出现疾病进展等情况。因此，我们要考虑早中期肝癌患者在应用免疫联合治疗时是否也需要长时间的用药，或者说什么样的疗程对于早中期肝癌患者更为合适。比如本研究所针对的人群，他们可能本身就是一些根治性治疗的潜在人群，我们试图通过尽量短时间的免疫治疗，在围手术期改善患者整体的免疫状态，促进其免疫功能以达到更好的疗效。同时我们也不想因为长时间持续的免疫治疗给患者带来更多的毒副作用，或者带来不好的依从性。我们在围手术期采用了4个疗程免疫治疗，这是一个比较有创新性的探索。目前还没有非常好的证据支持本研究的用药方案。我们希望未来有更多的研究对早中期肝癌患者免疫治疗的最佳疗程数进行探索。

徐立教授最后总结道：“我很高兴在本次ESMO ASIA大会上看到非常多来自我国学者的研究报道，同时也很荣幸本项研究能够入选ESMO ASIA大会的海报展示。这体现了我们中国学者在肝癌研究领域的创新研究已经达到了国际水平。当然我们的最终期望是这些创新研究能够更好地应用于临床，为肝癌患者获益做出更大的贡献。”