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房颤的疾病负担在全球范围内日益增加。目前，国内外指南都推荐对继发缺血性卒中和/或血栓栓塞中高风险的房颤患者进行口服抗凝治疗 (OAC)。而冠状动脉疾病 (CAD) 是房颤患者的常见合并症，约占25-35%，同时，约10%的经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 患者伴有房颤1。同时患有两种疾病患者的心脑血管事件风险更高，确定最佳的抗栓治疗方案以预防出血和缺血事件治疗房颤和CAD患者的关键问题。
近期，2023年ACC/ AHA/ ACCP/ HRS发布了最新的房颤诊断和管理指南 (以下简称“指南”)2，本文特邀北京大学第三医院唐熠达教授，对指南中关于房颤合并CAD患者的抗栓治疗推荐并结合研究证据进行解读。
专家简介
唐熠达 教授
主任医师，二级教授，博士生导师
北京大学第三医院副院长，血管医学研究所常务副所长，北大医学部分子心血管学教育部重点实验室副主任
享受国务院政府特殊津贴，国家杰出青年科学基金获得者，教育部长江学者特聘教授，国家百千万人才工程“有突出贡献中青年专家”，首都科技领军人才，首都精神文明建设奖获得者
学术团体兼职主要包括中华医学会心血管病分会代谢性心血管疾病学组组长、海峡两岸医药卫生交流协会心血管专业委员会候任主委、北京医学会心血管病学分会副主委、美国心脏病学院Fellow、欧洲心脏病学院Fellow、美国心血管造影和介入学院Fellow等
作为项目负责人先后牵头“十二五”、“十三五”国家科技支撑计划、973项目子课题、国家杰出青年科学基金及多项大规模多中心临床试验
目前共发表文章100余篇，其中包括在Circulation, Hepatology, JACC等国际著名杂志上共发表SCI论文60余篇，主编参编专著10余部，现有发明专利三十余项
房颤合并ACS/ PCI患者的抗栓治疗：
抗凝首选DOAC，尽可能缩短三联抗栓治疗时间
指南关于房颤合并ACS/PCI患者的抗栓治疗推荐：
在ACS患者中，需要接受PCI治疗的比例很高，对于房颤合并ACS/PCI患者，DOAC作为首选抗凝药物是基于其充分循证医学证据。
WOEST研究表明，以华法林为基础的双联治疗方案 (VKA + P2Y12抑制剂，DAT) 与三联治疗 (VKA+P2Y12 抑制剂+阿司匹林，TAT) 相比可显著减少大出血事件且不增加血栓栓塞事件3。
PIONEER AF-PCI (利伐沙班)、RE-DUAL PCI (达比加群)、AUGUSTUS (阿哌沙班) 研究均证实，与基于VKA的三联抗栓方案相比，基于DOAC的双联治疗方案的出血事件发生率更低，且不增加缺血事件风险4-6。ENTRUST-AF PCI研究结果显示，以艾多沙班为基础的双联抗栓治疗与三联抗栓治疗患者发生出血和缺血事件的风险均相似7。(见表1)
表1. 4个DOAC关于房颤合并ACS/PCI患者不同抗栓方案的主要RCT
纳入PIONEER AF-PCI、RE-DUAL PCI、AUGUSTUS 3项研究的荟萃分析显示，与基于VKA的方案 (双联或三联抗栓治疗) 相比，基于DOAC的治疗方案与所有出血事件的风险显著降低有关，说明出血风险的降低是由于DOAC而不是VKA或省略阿司匹林8。
其中RE-DUAL PCI研究评估了达比加群两种标准剂量 (150mg BID, 110mg BID) 联合P2Y12抑制剂的双联治疗对于VKA三联治疗的安全性和疗效。结果显示，达比加群双联治疗的主要终点，包括ISTH大出血或临床相关非大出血事件显著降低。关于复合有效性终点 (血栓栓塞事件、死亡和计划外的血运重建)，达比加群双联治疗非劣效于VKA三联治疗。
此外，RE-DUAL PCI的多项亚组分析显示，包括年龄、肾功能、糖尿病、PCI复杂性、支架类型等因素均未影响基于达比加群抗栓方案的获益，为达比加群在特殊患者中的临床决策提供证据支持。
虽然双联抗栓治疗似乎成为了平衡血栓形成及出血风险的最佳选择，但有些患者的血栓栓塞风险可能超过严重出血风险，尤其是支架内血栓的风险。那么双联治疗能防止支架内血栓形成吗？
对 WOEST、PIONEER AF-PCI、RE-DUAL 、AUGUSTUS 和ENTRUST‑AF‑PCI研究的荟萃分析，没有观察到使用DOAC和P2Y12抑制剂的双联疗法与三联疗法相比在支架内血栓发生率上有统计学差异9。在RCT研究中，双联治疗与三联治疗的支架内血栓形成风险相似，仅在个别剂量的DOAC组中，观察到支架内血栓在数值上的增加，但是所有的研究均没有设计用来比较单个血栓栓塞终点的差异，而且DOAC双联治疗对于降低出血风险的获益远大于支架内血栓形成风险。
因此，在确定PCI后的抗栓治疗方案时，须权衡血栓栓塞风险和出血风险，三联治疗的持续时间取决于不同的临床情况，从1周到1个月，尤其是对于支架血栓风险相对较高的患者，如复杂的血管再通、多血管PCI、既往有支架内血栓病史，可考虑在PCI术后延长三联抗栓治疗至30天。
房颤合并CCD患者的抗栓治疗：
首选单用DOAC抗凝治疗
指南关于房颤合并慢性冠状动脉疾病 (CCD) 患者的推荐：
抗血小板治疗 (APT) 是预防CAD患者复发心血管事件的一线疗法，而对于血栓栓塞风险增加的房颤患者，建议使用抗凝疗法来预防卒中或体循环栓塞 (SE)。与OAC相比，对于房颤伴有CCD的患者，除单用OAC外，APT联合治疗是否能为预防心血管事件提供额外价值，直到近年来才有了极少量的证据。
AFIRE研究比较了利伐沙班单药治疗与利伐沙班联合单一APT对房颤合并CCD或CAD患者的疗效和安全性。主要疗效终点为卒中、SE、心肌梗死、需要血运重建的不稳定型心绞痛或任何原因导致死亡的复合结局10。结果显示，利伐沙班单药治疗在主要疗效终点方面不劣于双联治疗 (4.14% vs 5.75%/患者-年; HR, 0.72 [95%CI, 0.55-0.95])，且大出血风险更低 (1.62% vs 2.76%/患者-年; HR, 0.59 [95%CI, 0.39-0.89])。
另一项研究也显示出OAC单药治疗在全因死亡、MI、卒中/SE复合终点的非劣效性 (15.7% vs 13.6%; HR, 1.16 [95% CI, 0.79-1.72]; P=0.20非劣效)，大出血风险在数值上降低 (7.8% vs 10.4%; HR, 0.73 [95% CI, 0.44-1.20]) 11。
最近的一项基于大型日本医院数据库的非干预性队列研究，纳入2011年4月至2020年12月期间的数据，比较在房颤合并CAD患者中新处方华法林、达比加群 (150mg BID、110mg BID) 或利伐沙班 (10mg/15mg QD) 的安全性和疗效12。结果显示，与华法林相比，DOAC显著降低致命或非致命性大出血发生风险 (达比加群: HR 0.50, 95 % CI: 0.40-0.62; P<0.0001; 利伐沙班: HR 0.78, 95 % CI: 0.69-0.90; P=0.0004)。达比加群的致命或非致命性大出血风险较利伐沙班更低(HR 0.64, 95%CI:0.51-0.79;P<0.0001)。DOAC的净临床获益优于华法林 (达比加群: HR 0.78, 95 % CI: 0.71-0.85; P<0.0001; 利伐沙班: HR 0.83, 95 % CI: 0.78-0.88; P<0.0001)。
房颤合并CAD患者在临床中非常常见，与单一疾病相比，两种疾病同时存在患者的血栓栓塞风险显著增加，患者预后较差。
基于目前的循证证据和最新指南推荐，对于ACS行PCI的患者，应根据出血和血栓栓塞风险，决定三联抗栓治疗的时间，如出血风险较高，应尽早 (≤1周) 停用阿司匹林，如血栓栓塞风险高于出血风险，应考虑三联治疗至PCI术后1个月。随后使用OAC联合P2Y12抑制剂的双联抗栓治疗。
对于房颤合并CCD患者，如果没有支架内血栓病史，建议首选口服抗凝药物单药治疗。
此外，如没有禁忌证，口服抗凝药物首选DOAC，其中达比加群因其在各类患者中更优的安全性及充分的循证证据，可以作为房颤合并CAD患者的抗凝治疗优选。
参考文献：
1. Kumbhani DJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2021 Feb 9;77(5):629-658.
2. Joglar JA, et al. Circulation. 2024 Jan 2;149(1):e1-e156.
3. Dewilde WJ,et al; WOEST study investigators. Lancet. 2013 Mar 30;381(9872):1107-15.
4. Gibson CM, et al. N Engl J Med. 2016 Dec 22;375(25):2423-2434.
5. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2017 Oct 19; 377(16): 1513-1524.
6. Lopes RD, et al. N Engl J Med. 2019 Apr 18; 380(16): 1509-1524.
7. Pascal Vranckx, et al. Lancet. 2019 Oct 12; 394(10206): 1335-1343.
8. Potpara TS, et al. Europace. 2020 Jan 1;22(1):33-46.
9. Lopes RD, et al. JAMA Cardiol. 2020 May 1;5(5):582-589.
10. Yasuda S, et al; AFIRE Investigators. N Engl J Med. 2019 Sep 19;381(12):1103-1113.
11. Matsumura-Nakano Y, et al; OAC-ALONE Study Investigators. Circulation. 2019 Jan 29;139(5):604-616.
12. Chen Y, Gong X, Bao H. Int J Cardiol Heart Vasc. 2023 Nov 2;49:101285. doi: 10.1016/j.ijcha.2023.101285.
审批号：SC-CN-14918
有效期至：2025年3月8日
仅供相关医药专业人士进行医学科学交流
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