——人源化抗PD-1单克隆抗体CS1003用于中国晚期实体瘤及淋巴瘤患者I期研究的初步结果

编者按：

恶性肿瘤的诊断和治疗是一个世界性的难题。随着对肿瘤研究的不断深入,我国实体肿瘤的治疗水平得到大幅提升，但临床仍有大量未被满足的需求亟待解决。相比于在肺癌等瘤种中取得的治疗进展，消化道肿瘤，尤其是晚期食管癌和胃癌的主要治疗方法——化疗与靶向治疗效果均欠佳，疾病复发率和转移率高，患者总体预后较差。迄今为止，晚期消化道肿瘤可供选择的治疗方案并不多，因此迫切需要寻求新的治疗手段。

在抗肿瘤治疗百花齐放的形势下，肿瘤免疫治疗展现出了非同寻常的疗效。以抗PD-1单克隆抗体为代表的免疫疗法，自2014年第一次获批以来，让全世界都见识到了其在肿瘤治疗方面的巨大潜力。一时间，同类药物如雨后春笋般涌现，各家公司的PD-1或初战告捷或蓄势待发。

CS1003是由基石药业开发的在研人源化IgG4亚型的抗PD-1单克隆抗体，目前正在中国、澳大利亚、新西兰等国家积极开展针对不同实体瘤和淋巴瘤的多项临床试验。在9月20日的本届中国临床肿瘤学会（CSCO）年会 “免疫治疗综合专场”上，北京大学肿瘤医院龚继芳教授介绍了“CS1003作用于中国晚期实体瘤及淋巴瘤患者的I期研究（CS1003-102）”的初步安全性、药代动力学（PK）和有效性数据。

沈琳教授

来自北京大学肿瘤医院沈琳教授团队的龚继芳教授在专场报告上汇报了CS1003Ⅰ期总体的研究背景、实验设计以及目前开展情况。并详细介绍了中国桥接Ⅰ期试验CS1003-102初步数据。该项研究分别纳入胃腺癌患者3例、食管鳞癌患者2例、平滑肌肉瘤患者2例以及其他实体瘤患者12例（包括小肠癌、直肠腺癌、肝细胞癌等）。研究结果显示，CS1003-102 60 mg组中位治疗持续时间为9.1周（3-29.3），200 mg组中位治疗持续时间为9.0周（4.9-21.7）；在60 mg和200 mg两个剂量水平均未观察到剂量限制性毒性（DLT），且未达到最大耐受剂量（MTD）。在19例接受过CS1003的受试者中，有9例至少报告了一起免疫治疗相关不良事件（irAE）。其中，较为常见的包括：乏力（n=3）、甲状腺功能减退症（n=3）、甲状腺功能亢进症（n=2）、皮疹（n=2），总体AE发生率与其他抗PD-1单抗相似。

在PK方面，CS1003在中国I期临床研究中显示出与剂量等比的系统暴露量，并且在中澳受试者群体中观察到相似的PK特性。在抗药抗体的初步数据分析显示，CS1003的免疫原性较低，未观察到治疗后诱导或增强的抗药抗体（ADA）阳性。

目前，已初步观察到CS1003在多个瘤种上显示出抗肿瘤的活性。16例可评估受试者中，有7例尚在持续接受治疗，中位治疗持续时间为21.3周（5.6-29.3）。60 mg剂量组中1例食管鳞癌和1例子宫平滑肌肉瘤患者被确认评估为部分缓解；200 mg剂量组中1例喉部鳞状细胞癌患者被评估为部分缓解。200 mg剂量组另有1例患者在治疗期首次肿瘤评估为疾病进展后，经研究者判断允许其继续接受治疗；该患者在随后的疗效评估中出现明显的肿瘤缩小，且在数据截止日期仍在持续接受治疗。现有的安全性和有效性数据支持CS1003的进一步临床开发。

研究者说——沈琳教授专访

论坛报：1、发起这项CS1003作用于中国晚期实体瘤及淋巴瘤患者的I期研究是出于怎样的临床考虑？

沈琳教授：

CS1003是人源化IgG4亚型的抗PD-1单克隆抗体，与pembrolizumab及nivolumab的亲和力相似，可以高效、特异性竞争抑制PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的结合。CS1003能同时识别人和鼠PD-1，这一特点使CS1003与众多抗PD-1/PD-L1抗体相比能产生较大的差异化优势，即能便捷应用于临床前联合用药的研究。在人源化模型中，CS1003亦展现了较强的抗肿瘤活性。因此，基于CS1003的结构特点以及临床前数据，我们非常期待它在临床中的表现。

肿瘤免疫治疗的出现为癌症治疗带来新希望，也为临床医生带来了新的科研机遇。基石药业是中国的创新制药企业，作为医生，我们也从心底里更愿意参与到国内创新企业开展的自主研发创新药物的研究中，这也许是中国临床医生普遍存在的情结。

论坛报：2、请您介绍一下CS1003 I期临床研究计划。

沈琳教授：

CS1003的首次人体临床研究（CS1003-101）于2018年5月在澳大利亚开展。这项临床试验包括剂量递增（Ia期）和适应症扩展阶段（Ib期），主要探索CS1003在晚期实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学特征以及初步抗肿瘤疗效。Ia期依次进行了1 mg/kg、3 mg/kg、200 mg固定剂量和10 mg/kg的4个剂量的递增研究，给药频次为每三周给药一次（Q3W）。Ib期正在多种实体瘤中进行适应症扩展试验。

在本次CSCO上汇报的临床数据来自于CS1003的中国桥接I期临床研究CS1003-102。CS1003-102是一项在中国开展的多中心、开放性的剂量递增和适应症扩展的I期研究，于2018年11月正式启动，旨在探索CS1003用于治疗晚期肿瘤患者的安全性、药代动力学特征、免疫原性及初步抗肿瘤活性。该研究同样包括剂量递增（Ia期）和适应症扩展（Ib期）两个阶段；Ia期进行了2个固定剂量60 mg Q3W和200 mg Q3W的剂量探索。Ib期正在特定类型肿瘤中探索CS1003单药或联合其他标准治疗的抗肿瘤活性。

论坛报：3、目前研究取得了怎样的成果，您如何评价CS1003的安全性？下一步的研究计划是什么？

沈琳教授：

根据已有的CS1003-102临床研究数据，CS1003具有良好的耐受性与安全性，未观察到DLT，且未达到MTD，固定剂量200 mg Q3W被选定为临床Ⅱ期推荐剂量 （RP2D）。药代动力学（PK）方面，CS1003的PK特征符合IgG4单克隆抗体在人体内的一般特征，且系统暴露量与剂量成等比关系。抗药抗体（ADA）的初步数据分析显示，CS1003的免疫原性较低，未观察到治疗后诱导或增强的ADA阳性。在CS1003-102研究中已初步观察到CS1003单药针对诸如食管鳞癌、子宫平滑肌肉瘤、喉部鳞状细胞癌等瘤种，具有明显抗肿瘤活性。现有的现有的安全性和有效性数据支持CS1003的进一步临床开发。

论坛报：4、CS1003是由基石药业独立开发、拥有完全自主知识产权的全人源化的抗PD-1单克隆抗体，您如何看待我国本土创新制药企业在肿瘤免疫治疗领域的发展前景，未来有哪些期待？

沈琳教授：

胃癌位居我国肿瘤发病率第二位，同时，胃癌患者的整体预后较差。在免疫治疗如火如荼的当下，免疫治疗或可为胃癌治疗带来希望。但胃癌的异质性高，治疗难度较大。近年来，单克隆抗体类药物快速发展并在一些疾病治疗领域显示出明显的临床优势。但并非所有患者均可从免疫治疗中获益，因此，对于免疫治疗获益最佳人群的探索是未来研究的重中之重。如果我们能在治疗之前甄别出无法获益的患者、而仅在可能获益的人群中使用免疫治疗，或许将大大提高免疫治疗的有效率。

目前，胃癌免疫治疗的生物标志物选择并非完全没有参考。2019版《CSCO 胃癌诊疗指南》推荐拟采用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的胃癌患者，应评估EB病毒（EBV）感染状态以及微卫星不稳定（MSI）状态，同时检测胃癌组织中PD-1/PD-L1表达状态。

但精准获益人群的研究还有很长的路需要走。今天，我们看到越来越多的，像基石药业一样的国内创新生物制药公司，不断有针对性地在中国癌症患者中开展临床研究，这必将推动精准癌症疗法的研发进程，未来让我们拭目以待。