而肿瘤细胞正是由于多种基因突变累积又逃避了免疫监视而发展起来的异常细胞。当前对于肿瘤的传统疗法，如手术切除、放疗和化疗等，都是通过物理或化学手段对肿瘤细胞进行清除，因此不可避免地对体内正常细胞有所损害。随着人类对肿瘤的不断探索与斗争，被称为肿瘤药物治疗第三次革命的免疫疗法逐渐成为研究焦点。通过促进人体免疫系统天然的抗癌功能，免疫疗法具有治疗更长效、预后更好及异病同治等独特优势，而肿瘤免疫微环境便是免疫疗法的主要战场。

肿瘤免疫微环境是指肿瘤周围的免疫环境，包括多种免疫与非免疫成分浸润（即在体内移动与聚集）的景观。值得注意的是，肿瘤的免疫微环境同时具有抗癌和促癌两方面的效果，既有消灭肿瘤细胞的潜力，相对的也可能促进肿瘤的发展与迁移。由于肿瘤免疫微环境的复杂性、多样性以及对免疫疗法的重要影响，了解其中的重要参与细胞及其功能，将有利于免疫疗法的不断优化改良。

肿瘤免疫微环境中各成分的复杂作用机制——图源Medicina2020,56(1),15

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）：是肿瘤微环境中最常见和最丰富的免疫细胞，在某些肿瘤中甚至可以占到免疫细胞总量的50%以上。TAM可以极化变为M1和M2两种表型，在肿瘤微环境中TAM的整体极化往往有利于促进肿瘤生长和转移，但在各种信号作用下两种极化表型可以彼此转化而打破原比例的平衡以影响肿瘤进展，因此比起清除TAM，更加理想的疗法通常为通过靶向药物将促癌的M2型转化为抗癌的M1型（或抑制M2极化、促进M1极化）。

肿瘤相关中性粒细胞（TAN）：与TAM类似，TAN同样可以极化为抗肿瘤的N1型与促肿瘤的N2型，但在肿瘤进程中始终起促肿瘤作用，成为患者生存率中最不利的细胞群，因此抑制TAN的扩增和聚集也是主要治疗方法之一。相对的，患者体内较高的中性粒细胞浸润往往与预后差和化疗耐药性有关。

树突状细胞（DC）：是最重要的抗原呈递细胞，即识别肿瘤细胞表面的特异分子（抗原）并将其呈递给辅助细胞和T细胞以引发免疫系统对肿瘤的杀伤，但由于肿瘤生长中不断发展出对DC及其他吞噬细胞耐受的变体，使DC含量由增加转为减少，并最终导致免疫逃逸。因此目前针对DC最流行的疗法为通过疫苗接种增强DC的影响。

髓源性抑制细胞（MDSC）：是一组未成熟的免疫抑制性髓系细胞，可以分化为TAM、TAN和DC。未分化时主要通过抑制T细胞活性和减少T细胞含量来抑制免疫功能从而促进肿瘤的生长和转移，因此目前疗法多为通过化疗药物等减少MDSC含量及抑制其向肿瘤浸润。

肥大细胞（MC）：可分为活化MC和静息MC，在肿瘤微环境中活化MC水平明显高于正常细胞，尽管相关作用机制尚不清楚，但MC往往与预后之间存在负相关，且具有预测转移和生存的潜力，往往作为一种预后标志物。

自然杀伤细胞（NK）：不同于以上髓系细胞，NK是一种淋巴细胞，不仅可以直接杀死肿瘤细胞，还可以控制肿瘤的进展和转移，基于增强NK细胞的免疫活性或重新激活被抑制的NK抗肿瘤免疫的相关疗法显示出巨大的应用前景。

特异性免疫的主要机制——图源The Lancet，Volume 357, Issue 9270, 2 June 2001, Pages 1777-1789

T淋巴细胞：初始T细胞活化后可分为辅助性T细胞（Th）、细胞毒性T细胞（Tc）和记忆T细胞（Tm）。辅助性T细胞通过分泌各种细胞因子促进其他免疫细胞的活化，细胞毒性T细胞能特异性杀伤肿瘤细胞，记忆T细胞则能在再次被呈递肿瘤相关抗原时迅速反应分化成更多效应T细胞（即各种活化后T细胞）。由于T细胞在抗肿瘤上的重要作用，T细胞浸润情况可以作为重要预后标志，常见疗法也多为通过促进相关信号通路或引入体外扩增的相关T细胞以补充和增强T细胞的免疫作用。

B淋巴细胞：不仅是一种抗原呈递细胞，还通过产生抗体成为体液免疫的主角。与T细胞类似，活化后主要可以分为记忆B细胞和效应B细胞，其中效应B细胞在辅助性T细胞的细胞因子下进一步分化而成的浆细胞可以产生大量抗体。抗体与免疫微环境中各类抗原特异性结合从而调节肿瘤的生长与转移，虽然体液免疫并非抗肿瘤免疫反应中的主要机制，却依然起着不可或缺的重要作用，肿瘤相关抗原的特异性抗体同样可以作为设计抗肿瘤药物的潜在原料。

癌症干细胞（CSC）：具有自我复制及多细胞分化等能力，通常被认为有形成肿瘤、发展为癌症的潜力，且对肿瘤的侵袭和转移具有促进作用，但不同的CSC可能会发展出不同的免疫浸润并具有不同的预后，这为消除CSC的靶向治疗提供了新的思路。

循环肿瘤细胞（CTC）：转移是癌症相关死亡的主要原因，其中CTC可以从原发肿瘤中分离出来，逃避局部治疗或在全身治疗下少量存活，内渗到血液中循环，最终外渗到远处组织和器官定植增殖，从而导致肿瘤的转移和复发，因此消除CTC有望成为抗肿瘤治疗更彻底的象征。

补体系统：是一种精确的蛋白质反应系统，由三十多种蛋白质组成，参与肿瘤的免疫调节，可激活补体依赖的细胞毒性杀伤肿瘤细胞（即抗体抗原特异性结合的复合物激活补体经典途径从而形成攻膜复合物裂解靶细胞）而具有抗肿瘤作用，但在特殊微环境条件下可能存在促肿瘤潜力。

外泌体（EV）：是细胞分泌到细胞外间隙的脂质包被囊泡，包含核酸（DNA、RNA等）、蛋白质、脂质和完整的细胞器。外泌体对肿瘤具有双向作用，更多应用于诊断和预后以及药物载体。

根据浸润的细胞组成和炎性反应的特征，可以大致将肿瘤免疫微环境划分为以下三种类型：浸润排除型（免疫细胞向肿瘤核心浸润不良，免疫原性差，适应性免疫系统无法识别或应答肿瘤细胞）、浸润炎性型（被认为是免疫学上的“热”肿瘤，部分关键肿瘤细胞高度浸润，肿瘤细胞与免疫细胞间的对抗较为活跃）以及浸润三级淋巴结构型（出现有组织的免疫细胞聚集物，常存在于侵袭性肿瘤细胞的边缘或基质，可促进免疫细胞流入肿瘤部位）。

肿瘤免疫微环境的三种分类——图源Nat Med 24,541-550（2018）

但实际上肿瘤的免疫微环境成分复杂多样，且在不同阶段有很强的可变性，还需要进一步探索与开发，将临床前阶段相关研究转化为造福患者的新疗法、好疗法，最终实现肿瘤的持久性治疗。

来源：北京大学人民医院骨肿瘤科