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p53蛋白是抑癌基因TP53的产物，p53的失活导致肿瘤逃逸细胞周期阻滞和凋亡是肿瘤细胞存活和增殖的关键机制之一。鼠双微体基因2(MDM2)作为p53关键负调控因子，其扩增或过表达可导致p53降解，进而使p53失活并促进肿瘤增殖。
Brigimadlin(BI 907828)是一种高效、口服MDM2-p53拮抗剂，可靶向MDM2并阻断MDM2-p53之间的相互作用从而恢复野生型p53功能。近日，Brigimadlin首次在实体瘤患者中进行的剂量递增Ia期研究(NCT03449381) 结果在权威杂志《Cancer Discovery》(IF：28.2)发表。
周宇红 教授
主任医师
复旦大学附属中山医院肿瘤内科副主任
中国抗癌协会肉瘤专委会常委
CSCO肉瘤专委会委员
上海医学会肿瘤学分会骨软肿瘤学组组长
上海市抗癌协会肉瘤专委会副主任委员
NCT03449381是一项在晚期/转移性实体瘤患者中评估口服Brigimadlin单药治疗的全球多中心、开放标签、首次人体Ia/Ib期剂量递增/扩展研究(图1)。Ia期共纳入54例晚期或转移性实体瘤成年患者。分为两个治疗组，29例患者在第1天接受Brigimadlin 10–80mg治疗， 21天一周期 (D1q3w组)；25例患者在第1天和第8天接受Brigimadlin 5-60mg治疗，28天一周期 (D1D8q4w组)。
研究旨在晚期或转移性实体瘤患者中评估Brigimadlin单药治疗的首个治疗周期内基于剂量限制毒性(DLT)的最大耐受剂量(MTD)、剂量拓展期推荐剂量(RDE)、安全性和耐受性、药代动力学、药效学以及初步疗效。
图1. Ia/Ib期剂量递增/扩展研究NCT03449381研究设计
两治疗组患者的基线人口统计学和疾病特征相似。患者的平均年龄为57.2岁(范围：19-83)，接受过中位治疗线为2(范围：0-11)的既往治疗，约80%的患者处于IV期。最常见的肿瘤类型为软组织肉瘤(25例患者[46.3%]，包括12例DDLPS和7例WDLPS)(图2)。28例患者(51.9%，包括所有脂肪肉瘤患者)经MDM2中心评估存在MDM2扩增。
图2. 治疗组患者肿瘤类型分布
MTD评估期间(第一周期)，8例患者(D1q3w组5例，D1D8q4w组3例)发生DLT，均无患者因此中止治疗。MTD评估期后，7例患者(D1q3w组6例，D1D8q4w组1例)发生DLT。基于报告的DLT和方案规定的贝叶斯Logistic回归模型(BLRM)，D1q3w组的MTD确认为60 mg，D1D8q4w组为45 mg。基于治疗期间相关AE和BLRM分析，确定Ib期RDE为45 mg q3w。
截至2022年10月24日，所有患者的DCR为74.1%，其中6例患者达到部分缓解，34例患者达到疾病稳定(表1)。总体人群中位PFS为8.1个月(95%置信区间[CI]：3.8-13.5)。
表1 接受Brigimadlin单药治疗的患者的最佳总体反应
7例WDLPS患者DCR为100%，其中4例部分缓解(所有缓解时间≥12个月，缓解持续时间最长约25个月) (图3A、3B)，3例疾病稳定(1例缓解时间>14个月，另外2例~8个月)。 所有WDLPS患者的PFS >7.5个月，其中5例(71.4%)达到PFS≥14个月。
12例DDLPS患者中9例达到疾病稳定，DCR为75% (图3C、3D)。所有DDLPS患者的PFS为1.5-22个月，其中5例(41.6%) PFS>10.5个月。
图3. WDLPS患者靶病灶大小较基线的最佳变化(3A)，WDLPS患者的治疗时间和PFS(3B)，DDLPS患者靶病灶大小较基线的最佳变化(3C)，DDLPS患者的治疗时间和PFS(3D)
54例患者中最常见的治疗相关AE(TRAE)为恶心(74.1%)和呕吐(51.9%)；25例(46.3%)患者产生≥3级TRAE，最常见的≥3级TRAE为血小板减少症(25.9%)和中性粒细胞减少症(24.1%)。19例患者因AE导致减量，3例患者因AE停药，未发生AE导致的死亡。
PK分析显示，在两个治疗组中，首次给药后几何平均血浆暴露量（最大血浆浓度[Cmax]和曲线下面积[AUC0-inf]）随剂量增加而增加，在5-80 mg剂量范围内没有显著偏离线性。对于两个治疗组，患者间药物暴露的变异性为中至高度，AUC0-inf和Cmax几何平均值的几何变异系数范围为7.9%-190%。
PD分析显示，外周血生长分化因子15(GDF-15，一种循环蛋白，p53的下游标记物，可在p53活化后被诱导产生)被用作确定Brigimadlin的靶结合替代物，其浓度在D1qw3组和D1D8q4w组较基线的倍数变化分别增加18.1-43.4倍和5.4-35.5倍。在两个治疗组的所有剂量递增队列中均观察到GDF-15水平变化的时间-剂量依赖性曲线。
Brigimadlin或将成为首个靶向DDLPS的一线治疗药物
Brigimadlin是一种高效口服小分子MDM2-p53拮抗剂，在具有野生型p53的肿瘤中，可阻断p53和MDM2之间的相互作用，导致p53的稳定和p53功能的恢复，包括靶基因诱导，进而导致肿瘤细胞周期阻滞和凋亡(图4)。体外研究发现Brigimadlin具有强效力(在SJSA-1增殖试验中的IC50达12nM)，且其半衰期对于口服化合物来说尤其长(可达60小时)，患者在每个周期内只需单次用药，因此具有足够的时间来恢复血小板和中性粒细胞水平。这显示出Brigimadlin良好的抗肿瘤疗效及其治疗的长期耐受性。
图4. Brigimadlin的作用机制
基于Ia期数据，Brigimadlin在晚期/转移性MDM2扩增实体瘤患者中展现出良好的初步抗肿瘤活性，具有较高的疾病控制率和较长的缓解时间，且安全可控，尤其对于MDM2扩增的WDLPS和DDLPS患者。
目前评估Brigimadlin vs多柔比星作为晚期DDLPS患者一线治疗的随机II/III期Brightline-1研究(NCT05218499)正在进行中，并已获得FDA授予的快速通道资格。相信很快Brigimadlin就能为晚期DDLPS患者提供全新的一线治疗选择。
参考文献：
1.LoRusso P, et al.[J]. Cancer Discovery, 2023: CD-23-0153.
2.LoRusso,et al.ASCO 2023.poster #11554.
3.Patrick Schöffski,et al. Future Oncol. 2023 Mar;19(9):621-629.
审批号：SC-CN-14678
有效期至：12/5/2024
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