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抗血管生成靶向药物联合免疫检查点抑制剂可改善晚期肝癌患者的临床结局，以卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（“双艾”组合）为代表的靶免组合为肝癌系统治疗带来了革命性的变化。随着综合诊疗理念的深入和医疗技术的发展，“双艾+”治疗模式的相关探索逐渐崭露头角，其中，“双艾”组合联合肝动脉灌注化疗（HAIC）一线治疗晚期肝癌患者的TRIPLET研究取得了重大进展并隆重亮相2022年ASCO大会，其研究结果表明“HAIC+靶免组合”的三联疗法在晚期肝癌患者中具有令人惊喜的效果与安全性，值得推广与进一步探索。
基于此，本期将为大家分享由广州中医药大学第一附属医院庞润华医生带来的“双艾”组合联合HAIC作为晚期肝癌患者一线治疗的经典案例，并特邀广州中医药大学第一附属医院朱亚青教授围绕该病例作深入讲解与精彩点评。
病例分享医生
广州中医药大学第一附属医院
庞润华 医师
病例点评专家
广州中医药大学第一附属医院
朱亚青 教授
庞润华 医师
广州中医药大学第一附属医院肝胆外科主治医师
擅长肝胆胰外科疾病的微创及中西医治疗
第一作者(含共一)发表SCI论文2篇，累计影响因子7分+
第一作者发表核心期刊文章10篇
主持省中医药管理局课题1项
基本情况
病例资料
患者男性，57岁。
首次入院时间：2021年7月30日。
主诉：反复右上腹疼痛1月余，发现肝占位性病变2周余。
现病史：患者于1月前因“反复右上腹疼痛1月余，加重1天”于2021-07-15入当地医院住院治疗，入院查谷丙转氨酶104U/L, 谷草转氨酶264U/L, 谷氨酰胺基转移酶235U/L, 乙肝表面抗原385.76IU/ml, 乙肝e抗体＞32.00PEIU/ml, 乙肝核心抗体＞60.00PEIU/ml, 乙型肝炎病毒定量2.953E+04IU/ml, 住院期间查增强CT提示：1. 肝内多发占位，考虑弥漫性肝癌；2. 肝硬化，少量腹水；3. 胆囊及胆囊管多发结石，合并胆囊炎。入院予抗炎、护肝及营养支持等对症治疗，复查谷丙转氨酶101U/L，谷草转氨酶147U/LL，白蛋白31.6g/L。现患者腹痛症状较前缓解，为求进一步治疗，至我院门诊就诊，门诊以“肝恶性肿瘤”收入院。入院症见：患者神清，精神可，右上腹隐痛不适，身疲，无腹胀，无恶寒发热，无恶心呕吐等不适，睡眠可，二便可，近2月体重下降8Kg。
既往史：一般健康状况良好，肝硬化病史2年余，乙肝“小三阳”病史20余年，未予治疗。否认高血压、冠心病、糖尿病等慢性疾病病史，无化学性物质、放射性物质、有毒物质接触史，否认外伤史，否认手术史，否认输血史，预防接种史不详。
个人史及家族史：吸烟史30年余，约10支/日，已戒烟2月余。嗜酒史30年余，1次/周，约100g白酒/次，已戒酒半年余。无冶游史。否认家族性遗传病史，否认家族性肿瘤病史。
查体：ECOG评分1分，生活可自理，能从事轻度体力活动，神清，胸部查体（-），腹部查体（-）。
辅助检查
2021-08-20 上腹部+胸部螺旋平扫+增强CT：全肝多发结节肿块，侵犯肝右静脉，考虑为弥漫性肝癌，合并肝门区多发小淋巴结肿大，胸腰椎及肋骨多发骨转移。
临床诊断
1. 弥漫性肝癌侵犯肝右静脉、骨转移（CNLC分期：IIIb期；Child-Pugh A级 ；PS 1分）
2. 骨继发恶性肿瘤
3. 肝炎后肝硬化
4. 多发性肝囊肿
5. 肝门淋巴结肿大
6. 胆囊结石合并急性胆囊炎
诊疗决策及方案
该病例为57岁中年男性肝癌患者，患者于2021年08月03日开始全身治疗，考虑患者为弥漫性肝癌且肝右静脉侵犯，骨转移，CNLC分期：IIIb期，但ECOG评分仅为1分，且肝功能尚可，在经过详细的评估和讨论后，决定予靶免（“双艾”组合）联合介入（HAIC）的诊疗方案，HAIC使用FOLFOX4的一线推荐疗法。
诊疗经过
2021-08-03 局部麻醉下行经肝动脉造影+肝动脉置管术，术后输注抗肿瘤药物（奥沙利铂150mg+亚叶酸钙700mg+氟尿嘧啶5.23g），并于2021-08-08行第1次卡瑞利珠单抗 (200 mg, VD, Q3W) 联合阿帕替尼 (250 mg, po, QD)的“双艾”靶免治疗。
2021-08-26 局麻下行肝动脉造影+肝动脉置管术，术后行第2次化疗：奥沙利铂150mg+亚叶酸钙700mg+氟尿嘧啶5.23g，联合“双艾”靶免治疗。
2021-09-30 局麻下行肝动脉造影+肝动脉置管术，术后行第3次化疗：经导管注射化疗药物奥沙利铂150mg+亚叶酸钙700mg+氟尿嘧啶5.23g，联合“双艾”靶免治疗。
2021-11-15 行肝动脉造影+肝动脉置管术，术后行第4次化疗：经导管注射化疗药物奥沙利铂140mg+亚叶酸钙700mg+氟尿嘧啶4.7g，联合“双艾”靶免治疗。
2022-08-23 行经皮导管肝动脉栓塞术+注射或输注化疗药物+化学物质栓塞+肝动脉造影+肠系膜上动脉造影+腹腔干造影，术后行第5次化疗：经导管注射化疗药物奥沙利铂120mg+亚叶酸钙700mg+氟尿嘧啶4.7g，联合“双艾”靶免治疗。
2023-07-11 行第6次全身治疗，继续选用卡瑞利珠单抗 (200 mg, VD, Q3W) 联合阿帕替尼 (250 mg, po, QD)的“双艾”方案作维持治疗。
疗效评价
2021-09-29 第2次全身治疗后复查CT，疗效评估为PR：肝恶性肿瘤治疗后：现肝内多发结节肿块较前缩小、减少，肝门区多发小淋巴结肿较前稍缩小。CT提示目标病灶（动脉期增强显影）直径总和缩小≥30%(本例患者所有疗效评价均依据mRECIST标准）。
2021-11-11 第3次全身治疗后复查CT，疗效评估为PR：肝恶性肿瘤治疗后肝内多发结节肿块较前缩小、减少，部分病灶内见少许碘油沉积；肝门区、肝胃间隙、腹膜后多发小淋巴结肿，部分较前稍缩小。CT提示目标病灶（动脉期增强显影）较上次直径总和缩小≥30%。
2022-03-08 第4次全身治疗后复查CT，疗效评估为SD：肝恶性肿瘤治疗后，现肝内多发结节肿块，部分较前明显缩小，部分病灶内见少许碘油沉积。CT提示目标病灶（动脉期增强显影）较上次直径总和缩小未达到PR。
2022-08-22 第4次全身治疗后复查CT，疗效评估为SD：肝恶性肿瘤治疗后：现肝内多发结节肿块，部分较前变化不大，部分较前略缩小，部分病灶内见少许碘油沉积。CT提示目标病灶（动脉期增强显影）较上次直径总和缩小未达到PR。
2023-07-10 第5次全身治疗后复查CT，疗效评估为CR：肝内多发结节肿块，基本没有存活病灶，部分病灶内见少许碘油沉积。CT提示目标病灶动脉期增强显影均消失。
甲胎蛋白：
首次治疗至今甲胎蛋白变化趋势
病例小结
该病例为57岁中年男性肝癌患者，入院后完善相关检查，考虑为弥漫性肝癌且肝右静脉侵犯，骨转移；但患者ECOG评分仅为1分，且肝功能尚可，治疗团队在经过详细的评估和讨论后，决定予靶免（“双艾”组合）+介入（HAIC）的三联治疗方案。根据mRECIST标准，患者经历6次全身治疗的疗效评估依次为PR，PR，SD，SD，最终达到了CR的效果，目前仍以“双艾”方案维持治疗。患者从2022年03月起再未发生疾病进展，甲胎蛋白阴性至今已19月余，临床获益显著。
专家点评
朱亚青 教授
主任医师，医学博士，博士后，硕士研究生导师
广州中医药大学第一附属医院肝胆外科主任
广东省医疗行业协会中医中药管理分会
普通外科专业委员会主任委员
广东省中西医结合学会普通外科专委会副主任委员
广东省基层医药学会中西医结合肝胆外科
专业委员会副主任委员
广东省医疗行业协会中医中药管理分会副主任委员
广东省中医药学会微创肝胆外科专委会副主任委员
广州市医师协会肝胆胰外科医生分会副主任委员
中国研究型医院学会消化外科专业委员常务委员
广东省医学会肝胆胰外科学分会委员
广东省医师协会肝胆外科医师分会常务委员
一线优选，指南力荐，“双艾”组合开启中国肝癌诊疗新时代
我国肝癌的年发病人数约37万，已达全球肝癌总发病人数50%以上，因大多数肝癌患者首次确诊即为中晚期，且合并基础疾病，常规诊疗手段下的中位生存时间仅为10个月左右，患者的生命健康遭受了极大威胁，亟须寻求新的治疗方法，并探索相应的综合诊疗策略。
靶免组合前景可期，“双艾”组合获推一线疗法。靶免联合疗法已成为晚期肝癌的一线优选诊疗模式，其中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的“双艾”组合显示出了优秀的协同抗肿瘤作用。由南京中医药大学秦叔逵教授牵头的CARES-310研究结果显示：与单药索拉非尼组相比，“双艾”组患者的中位总生存期（OS）获益明显，分别为22.1个月 vs. 15.2个月，中位无进展生存期（PFS）显著延长，分别为5.6个月 vs. 3.7个月，该研究成果荣登《柳叶刀》主刊，在国内外产生了巨大的学术影响。此外，“双艾”方案还作为晚期原发性肝癌一线治疗推荐被写入《CSCO 原发性肝癌诊疗指南（2023）》（I级推荐1A类证据)，开启了晚期肝癌治疗的新时代。
三联用药，疗效惊艳，“双艾”联合HAIC一线治疗晚期肝癌优势突出
尽管靶免联合手段已在晚期肝癌一线治疗中显示出了较好的前景，但从目前的治疗现状来看，药物治疗的有效率有限，局部控制率不足30%，难以实现客观缓解率（ORR）和PFS的同步改善，仍有相当一部分患者的治疗需求未被满足。基于此，“双艾”联合肝动脉化疗栓塞术（TACE）、“双艾”联合HAIC等靶免联合局部治疗的综合诊疗策略应运而生，推动了晚期肝癌诊疗进程“再上一层楼”。
近年来，HAIC在中晚期肝癌治疗中的潜力日渐凸显，尤以FOLFOX方案备受关注，已逐步成为晚期肝癌治疗的新选择。以HAIC为基础的联合治疗方案大多是安全可耐受的，严重不良反应发生风险降低，可进一步提高局部控制率和手术转化率。此外，中山大学肿瘤防治中心石明教授团队针对FOLFOX-HAIC与TACE在晚期不可切除大肝细胞癌患者一线治疗的疗效和安全性作了对比，其研究结果显示，相比于TACE组，FOLFOX-HAIC组患者的中位OS显著延长（23.1个月 vs. 16.1个月），ORR明显增加（46% vs. 18%），中位PFS增加了4.2个月（9.6个月 vs. 5.4个月）。在安全性方面，FOLFOX-HAIC组的严重不良事件明显减少（30% vs. 19%）。以上数据说明，相较于TACE，FOLFOX-HAIC可为晚期肝癌患者提供更大的生存获益。
因此，结合本例患者的诊断结果、自身疾病状态及肝功能评估结果，临床医生选择了靶免（“双艾”组合）+ 介入（HAIC）的三联方案。用药后疗效评价显示患者状态良好，未发现疾病进展，且维持“双艾”治疗至今。
三联体系逐步成型，未来仍需深入确证。尽管“双艾”联合HAIC的三联策略已在晚期肝癌的一线治疗中显示出良好效果，但鉴于目前的研究样本量有限，确切的临床循证依据还需在未来进一步探索。随着肿瘤免疫时代的到来及局部联合靶免治疗策略的积极探索，肝癌诊疗方案日新月异，在此情况下，临床医生仍要不忘初心，立足于患者的需求选择合理的治疗方案，从临床实际出发，充分发挥肝癌多学科综合治疗的优势。
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